高效液相色谱法测定曲伏前列素滴眼液中曲伏前列素含量

来源期刊：眼科学报 | 2024年12月第39卷第12期： 600-607 发布时间：2024-12-28 收稿时间：2025/1/7 16:34:08 阅读量：119

作者：: 陈婕婷,

李裕军,

翁少敏,

关键词：: 高效液相色谱法滴眼液曲伏前列素含量分析方法; high-performance liquid chromatography Eye Drops Travoprost content method validation

DOI：: 10.12419/24093001

收稿时间：: 2024-08-08
修订日期：: 2024-08-30
接收日期：: 2024-09-30

目的：建立高效液相色谱法(high-performance liquid chromatography, HPLC)测定曲伏前列素滴眼液中曲伏前列素含量。方法：采用Dikma C18色谱柱(50 mm×4.6 mm, 3 μm)；以磷酸溶液(取磷酸1.0 mL，用水稀释至1 000 mL，用1 mol/L氢氧化钠溶液调节pH至2.8)-乙腈(67:33)为流动相；流速为每分钟3.0 mL；柱温为25℃；检测波长为220 nm；进样体积30 μL。结果：曲伏前列素在20.28~70.98 μg /mL(r = 0.999 5)范围内线性关系良好，平均回收率为100.3%，相对标准偏差(relative standard deviatio, RSD)为2.0% (n = 9)，该方法重现性好。对照品溶液和供试品溶液在室温放置48 h基本稳定。结论：该方法可用于曲伏前列素滴眼液中的曲伏前列素含量测定。

文章亮点

1. 关键发现

• 相对于美国药典和其他文献中的方法，通过改变色谱条件中的色谱柱、流动相、流速、柱温和进样量，可以极大地缩短曲伏前列素滴眼液曲伏前列素含量的检验时间和成本。

2. 已知与发现

• 已知曲伏前列素原料和制剂含量分析方法多为高效液相色谱法，检验时间较长，其他文章方法中的样品每针的运行时间长达 180 min。发现通过改善其中的色谱条件，可以极大的提高检验效率，减少检验成本。

3. 意义与改变

• 意义：该方法极大地提高了药品生产过程中中间产品的检测效率，降低了药液配制工序中的微生物污染水平，有效降低了检验成本和试验中的偏差几率。

• 改变：相对于美国药典和其他文献中的方法，改变了分析方法中的色谱柱、流动相、流速、柱温和进样量。

青光眼是以视神经损害和视野缺损为特征的眼病，属于一种常见的不可逆的眼部疾病，若不及时治疗，致盲率较高。其中，青光眼患者占比最多的是原发性开角型青光眼。
目前原发性开角型青光眼的治疗手段多以药物和手术为主，科学控制眼压，确保视神经不受损伤是临床治疗此病的基本准则。而药物治疗主要有前列素类药和β受体阻断剂等，曲伏前列素滴眼液属于前列素类药，主要通过增加房水经葡萄膜巩膜外流通道排出来降低眼内压，但不减少房水生成，具有持续稳定眼压的作用，无明显不良反应。无严重的或全身不良反应^[1-17]，依从性好。目前，国内所用曲伏前列素滴眼液均是仿制进口的苏为坦，规格为0.004%(2.5 mL: 0.1 mg)，持有人为Novartis Europharm Limited。笔者翻阅各国药典，仅美国药典43版[United States Pharmacopoeia (43)，USP43]的曲伏前列素原料和曲伏前列素滴眼液质量标准有收载曲伏前列素含量测定项，方法为高效液相色谱法^[18]，国内外有关的文献报道很少，如文献《高效液相色谱法测定曲伏噻吗滴眼液中曲伏前列素有关物质含量》报道曲伏前列素滴眼液的曲伏前列素含量检测时间较长，不利于药品实际生产中的过程控制。因此，笔者建立了曲伏前列素滴眼液中曲伏前列素的含量测定方法，为曲伏前列素的原料和制剂的质量控制提供了依据。

1 仪器与试药

1.1 仪器

高效液相色谱仪(Agilent 1260Ⅱ，包括四元泵、自动进样器、柱温箱、紫外检测器等)。

1.2 试药

曲伏前列素对照品(USP，批号：R078A0，质量浓度：0.507 mg/mL)，曲伏前列素滴眼液[规格：0.004%(2.5 ml: 0.1 mg)，批号：22061401、22061402、22061403，中山大学中山眼科中心]，空白辅料溶液(批号：22061301，中山大学中山眼科中心)，乙腈(Dikma，批号：R142013，规格：4 L/瓶)为色谱纯，磷酸和氢氧化钠为分析纯，水为注射用水。

2 方法与结果

2.1 色谱条件

采用Dikma C18色谱柱(50 mm×4.6 mm，3 μm)；以磷酸溶液(取磷酸1.0 mL，加水稀释并定容至1 000 mL，用1 mol/L氢氧化钠溶液调节pH至2.8)-乙腈(67:33)为流动相；流速为每分钟3.0 mL；柱温为25℃；检测波长为220 nm；进样体积30 μL。

2.2 溶液的制备

2.2.1 溶剂
乙腈-水(3:7)。
2.2.2 阴性供试品溶液
空白辅料溶液作为阴性供试品溶液。
2.2.3 供试品溶液
曲伏前列素滴眼液作为供试品溶液。
2.2.4 对照品溶液
精密量取曲伏前列素对照品0.8 mL，置10 mL量瓶中，用溶剂稀释至刻度，摇匀，即得浓度为40.56 μg/mL的对照品溶液。

2.3 验证内容

2.3.1 系统适用性试验
精密量取对照品溶液30 μL，注入液相色谱仪，连续进样5次，记录色谱图。
2.3.2 专属性试验
按“2.1”项下色谱条件，取溶剂、对照品溶液、供试品溶液和阴性供试品溶液注入液相色谱仪，记录色谱图。
2.3.3 线性与范围
精密量取曲伏前列素对照品3 mL，置15 mL量瓶中，用溶剂稀释至刻度，摇匀，即得含曲伏前列素101.4 μg/mL的对照品储备液，精密量取对照品储备液适量，用溶剂定量稀释制成分别含曲伏前列素20.28、30.42、40.56、50.70、60.84和70.98 μg /mL的系列质量浓度溶液。按“2.1”项下色谱条件进行测定，以曲伏前列素浓度(C)为横坐标，峰面积(A)为纵坐标进行线性回归。
2.3.4 重复性
按“2.2”项下平行配制6份供试品溶液，按“2.1”项下色谱条件，注入液相色谱仪，测定峰面积，计算每份样品的含量及含量RSD。
2.3.5 回收率试验
分别精密量取101.4 μg/mL的对照品储备液适量，置2 mL量瓶中，用曲伏前列素空白辅料滴眼液定量稀释制成含曲伏前列素规定量的80%、100%、120%的回收率供试品溶液，每种浓度各3份，共9份，按“2.1”项下色谱条件进样，测定峰面积，计算样品中曲伏前列素的回收率及回收率RSD。
2.3.6 溶液稳定性
分别取对照品溶液(40.56 μg /mL)和供试品溶液，置室温放置，在0、6、12、26、48 h内不同时间点按“2.1”项下色谱条件进样，测定对照品溶液和供试品溶液的峰面积，计算峰面积RSD。
2.3.7 耐用性试验
分别在柱温为20 ℃，25 ℃，30 ℃及流速为2.7，3.0，3.3 mL /min条件下测定样品中的曲伏前列素含量，以考察方法的耐用性，按“2.1”项下色谱条件，测定峰面积，并计算各色谱条件下样品中的曲伏前列素含量。
2.3.8 样品的含量测定
取按“2.2”项下制备的对照品溶液和供试品溶液，按“2.1”项下色谱条件进样，测定峰面积并记录色谱图，按外标法以峰面积计算曲伏前列素含量。

2.4 结果

2.4.1 系统适用性
对照品溶液连续进样5次，理论板数按曲伏前列素峰计算均大于1 500，曲伏前列素峰面积的相对标准偏差小于2.0%，系统适用性良好。
2.4.2 专属性试验
结果显示：供试品溶液主峰与曲伏前列素对照品溶液中主峰保留时间一致，均为37.3 min。阴性供试品溶液不干扰曲伏前列素含量的测定(图1)。结果如图1所示。

图 1 专属性色谱图

Figure 1 Specialized chromatogram

1. 曲伏前列素；A.曲伏前列素对照品溶液；B. 供试品溶液；C. 阴性供试品溶液
1. Travoprost; A.Reference solution of Travopros; B. Testing solution; C. Control
2.4.3 线性与范围
以曲伏前列素浓度(C)为横坐标，峰面积(A)为纵坐标制作标准曲线图，结果如表1所示。

表 1 曲伏前列素线性与范围

Table 1 The linear and range of travoprost

溶液号	1	2	3	4	5	6
浓度（μg/mL）	20.28	30.42	40.56	50.70	60.84	70.98
峰面积（A）	172793	260572	350721	432507	526083	621458

线性回归方程为A=8 795.8C7 331.9，r=0.999 5，残差平方和为65 039 997.05。结果表明曲伏前列素在20.28~70.98μg/mL范围内，线性关系良好。

2.4.4 重复性
取6份供试品溶液进样，按外标法以峰面积计算，结果6份供试品溶液中曲伏前列素平均含量为99.5%，RSD为0.8%(n=6)，表明该方法重复性精密度良好。
2.4.5 准确度试验
9份供试品溶液的曲伏前列素回收率在96.8%~ 102.5%之间，平均回收率为100.3%，RSD为2.0%(n=9)，表明该方法准确度良好。结果如表2所示。

表 2 曲伏前列素回收率实验结果

Table 2 Results of adding travoprost recovery

样品	测得量（μg）	加入量（μg）	回收率（%）	平均回收率（n=3）（%）	RSD（n=3）（%）	平均回收率（n=9）（%）	RSD（n=9）（%）
1	29.45	30.42	96.8	98.4	1.6	100.3	2.0
2	29.99	30.42	98.6
3	30.35	30.42	99.8
4	40.81	40.56	100.6	101.9	1.1
5	41.58	40.56	102.5
6	41.59	40.56	102.5
7	51.7	50.70	102.0	100.7	1.7
8	50.08	50.70	98.8
9	51.34	50.70	101.3

2.4.6 溶液稳定性
分别取对照品溶液和供试品溶液，置室温放置，分别在0、6、12、26、48 h按“2.1”项下色谱条件进样，对照品溶液和供试品溶液主峰面积RSD分别为1.2%和1.4%，表明对照品溶液和供试品溶液在室温条件下放置48 h稳定。
2.4.7 耐用性试验
当色谱条件发生柱温(25±5 )℃、流速(3.0±0.3)mL /min变化时，曲伏前列素含量RSD均小于2.0%，该方法耐用性良好。结果如表3所示。

表 3 耐用性试验结果

Table 3 Results of f durability test

组别	变化条件	主峰保留时间/min	曲伏前列素含量/%	含量RSD/%
柱温/℃	20	41.937	99.2	0.4
	25	39.028	98.8
	30	35.991	99.5
流速/mL·min-1	2.7	41.600	98.6	0.8
	3.0	39.028	98.8
	3.3	35.898	97.4

2.4.8 样品含量测定
3批制剂曲伏前列素含量测定结果见表4，按外标法以峰面积计算含量。检测结果符合标准规定。

表 4 三批曲伏前列素滴眼液的曲伏前列素质量分数结果

Table 4 Results of related substances in three batches of Trivoxetine eye drops

批号	曲伏前列素含量/%
22061401	98.8
22061402	98.0
22061403	98.9

3 讨论

在临床上，曲伏前列素滴眼液通过缓解眼内血流阻塞，改善眼部血流动力学，降低眼内压，还可以抑制前列素的释放，减轻血-视网膜屏障损伤，恢复患者视功能^[19]，是抗青光眼治疗的一线用药。该品种最早是由英国爱尔康公司开发，于2006年获得FDA批准，在2004年进入中国市场，截至目前，国家药品监督管理局已批准多家国内企业进行生产。
本研究建立了曲伏前列素滴眼液的含量测定方法，并对方法进行了验证，结果表明该测定方法专属性强，准确度高，精密度好，可用于曲伏前列素滴眼液中曲伏前列素的质量分数测定，为曲伏前列素滴眼液的质量控制提供了依据。
笔者开发的方法与美国药典43版的曲伏前列素滴眼液质量标准曲伏前列素质量分数测定项及文献《高效液相色谱法测定曲伏噻吗滴眼液中曲伏前列素有关物质含量》中方法各参数对比见表5。

表 5 分析方法对比

Table 5 Comparison of Analysis Methods

项目

新建方法

美国药典43版

其他方法

分析方法

高效液相色谱法

色谱柱

Dikma C18（50mm×4.6mm，3mm）

150mm×4.6mm，5mm，packing L1

Phenomenex LUNA 苯基己基色谱柱（150mm×3.0mm，3mm）

流动相

磷酸溶液（取磷酸1.0mL，加水稀释并定容至1000mL，用1mol/L氢氧化钠溶液调节pH至2.8）-乙腈（67:33）

缓冲盐溶液（2.18mg/ml-辛烷磺酸钠水溶液，用磷酸调节pH值至3.5）-乙腈（33：17）

流动相A为20mmol·L-1庚烷磺酸钠溶液（用磷酸调pH值至2.5），流动相B为甲醇，流动相C为乙腈

洗脱程序

等度洗脱

时间/min	流动相A/%	流动相B/%	流动相C/%
0	67	8	25
20	67	8	25
40	60	8	25
160	60	8	25
161	67	8	25
180	67	8	25

流速

3.0mL·min-1

2.0mL·min-1

0.5mL·min-1

柱温

25℃

40℃

检测波长

220nm

进样体积

30μl

100μl

系统适用性要求

对照品溶液连续进样5次，，理论板数按曲伏前列素峰计算不低于1500，曲伏前列素峰面积的相对标准偏差不大于2.0%。

曲伏前列素峰峰面积RSD不大于2.0%，曲伏前列素峰与5,6-反式曲伏前列素峰的相对保留时间分别为1.0和1.1，其分离度应大于1.5。

对照品溶液

40μg·ml-1

供试品溶液

40μg·ml-1

目前，曲伏前列素原料和制剂质量分数分析方法多为高效液相色谱法，检验时间较长，其他文章方法中的样品每针的运行时间长达180 min^[20-23]，而笔者建立的方法运行时间仅需50 min，缩短了72%，极大地提高了药品生产过程中中间产品的检测效率，降低了药液配制工序中的微生物污染水平。对比笔者开发的方法，美国药典和其他方法中的流动相含有离子对试剂，会严重影响色谱柱寿命，增加偏差风险并提高检测成本。同时，笔者开发的方法中仅需双通道等度洗脱，减少试验出错概率。同时，该方法操作简单，仅需配制标准溶液，减少了样品检验过程中发生的偏差，方法更加稳定、准确、可靠。

利益冲突

所有作者均声明不存在利益冲突。

开放获取声明

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发布于: 2022-12-01