• 青光眼的核心病理机制是视网膜神经节细胞 (retinal ganglion cells, RGC) 的退行性变。虽然高眼压是主要风险因素，但其他因素如血流不足和代谢失调同样重要。神经保护治疗显示出通过代谢调控、抗炎和抗氧化作用延缓病情进展的潜力。

2. 已知与发现

• 传统治疗主要通过降低眼压来延缓病情，但无法逆转视神经的损伤。现有的药物治疗大多集中在眼压的控制上，但对神经保护的效果有限。研究发现，神经血管单元的改变、线粒体功能障碍和神经炎症在青光眼的病理进展中扮演了重要角色。通过调控这些因素的药物显示出新的治疗潜力。

3. 意义与改变

• 文章提出了青光眼治疗的新方向，强调降眼压之外的治疗策略，如靶向血管、代谢和免疫调控，如果相关研究能在临床中转化成功，将有助于开发更有效的神经保护治疗手段，延缓视功能的进一步丧失，从而提升患者的生活质量。

2.2 生长因子

       生长因子包括睫状神经营养因子(ciliary neuro-trophic factor, CNTF)，神经生长因子(nerve growth factor, NGF)和脑源性神经营养因子(brain-derived neuro-trophic factor, BDNF)等^[2]，在进入临床试验前的安全性和有效性已得到较为广泛的评估，且神经保护作用已经得到了广泛认可。CNTF作为青光眼神经保护治疗显示出潜力，目前有药物剂型NT-501 CNTF植入物进入临床试验。NT-501 CNTF植入物是一种有着高分子膜的胶囊，内含基因工程永生化人类视网膜色素上皮细胞，可分泌CNTF；胶囊的膜是半渗透性的，允许调节和维持CNTF。 NT-501植入物已在临床试验中用于向患有慢性视网膜变性疾病的患者安全地输送CNTF，例如色素性视网膜炎、地图样萎缩和2型 Usher综合征。在青光眼方面，对11例原发性开角型青光眼(primary open-angle glaucom, POAG)患者进行的 I 期临床试验显示，玻璃体内注射 NT-501 CNTF植入物(NCT01408472)后未见安全性问题。安全性试验之后，目前正在进行两项Ⅱ期临床试验，以评估 NT-501 CNTF植入物治疗青光眼的效果，预计于 2024年完成。NGF是60多年前发现的第一个神经营养因子，NGF不仅在视网膜中表达，也在视觉信息投射脑细胞中表达，并逆行转运至视网膜发挥营养作用。临床前研究表明NGF在各种退化啮齿动物模型中具有神经保护作用和神经再生作用。这为临床试验中评估NGF的安全性和有效性铺平了道路。一项大规模的研究，也是重组人NGF(recombinant human NGF, rhNGF)的首次人体随机 I 期临床试验，在74名健康志愿者中评估了局部应用的安全性 (NCT01744704)。这项研究发现，rhNGF的局部制剂从0.5~180 μ g/mL，每天给药3次，持续长达5 d，未见局部或全身安全性问题，也未见全身吸收或免疫反应^[31]。BDNF在神经元存活和生长中也发挥着至关重要的作用。临床上，早期和中期青光眼患者的 BDNF 血清水平降低^[32]。虽然这些发现很有希望，但临床试验对于评估青光眼患者基于 BDNF 的疗法的有效性和安全性至关重要。基因治疗策略在动物模型中的成功，为青光眼新型神经保护治疗方法的进一步研究和潜在开发铺平了道路。上述的生长因子在临床的应用上有较高的安全性并且有很多联合应用的可能性和前景，部分在一期临床试验上表现较好，但目前尚未有药物通过二期临床试验。

2.3 抗炎治疗

       C1q诱导的经典补体通路和Fas诱导的细胞凋亡参与青光眼的发生和发展，抑制这两种炎症通路的相关药物治疗也已进入临床试验^{[33- 34]}。

2.4 靶向代谢的药物

       包括二甲双胍、胰岛素和胰高血糖素样肽- 1(glucagon-like peptide-1, GLP-1)受体激动剂等，因其有广泛的临床应用的基础，所以在青光眼的治疗应用上已经有较高的安全性背景。二甲双胍除了对新陈代谢的作用外，还可以影响氧化和炎症过程，氧化应激会导致包括青光眼在内的许多神经退行性疾病的发生。尽管二甲双胍没有青光眼动物模型的临床前研究，但其安全性和在患者中的广泛使用促进了其对该疾病的神经保护作用的临床研究。最近一项包含11 260例参与者的前瞻性、基于人群的观察性研究发现，在调整了眼压和空腹血糖等混杂因素后，二甲双胍治疗与开角型青光眼风险降低相关^[35]。为了探索二甲双胍治疗青光眼的益处，目前正在进行介入临床试验。胰岛素是一种肽激素，以其在调节碳水化合物、脂肪和蛋白质代谢中的关键作用而闻名，动物研究表明，胰岛素可以改善认知功能，包括学习、记忆和突触可塑性^[36]。相反，在产生胰岛素抵抗的中枢神经系统中，胰岛素信号传导的抑制会阻碍小鼠的神经元生长并加速细胞死亡。另有一系列证据强调了胰岛素抵抗在神经退行性变中的作用，再加上胰岛素的神经保护潜力，值得探索将其作为青光眼的可行神经保护策略。值得注意的是，对安全性和效率的追求需要新颖的给药途径。鼻内胰岛素输送因其可减轻全身低血糖风险而受到青睐，目前正在进行的 I期临床试验正在积极招募患有青光眼和视神经病变的患者来评估局部胰岛素治疗的安全性(NCT04118920、NCT05206877)。如果安全性保持不变，将进行更大规模的临床试验，以明确局部胰岛素作为神经保护干预措施的有效性。GLP-1是一种肠促胰岛素激素，以其降血糖作用而闻名。在青光眼小鼠模型中，GLP-1R 激动剂通过减少视网膜神经炎症来保护 RGC 及其轴突，但青光眼患者的临床试验目前尚缺乏。

2.5 营养和运动

       将简单的补充营养和增加运动作为治疗青光眼性视神经病变的方式是有利于身体健康也是增加患者依从性和幸福感的尝试。口服补充营养药物维生素E、辅酶Q₁₀、银杏叶提取物和绿茶提取物等，都是有较高的安全性且在临床前试验或者其他神经退行性疾病的临床试验中展现了一定的作用，但在青光眼中的作用还有待进一步临床试验研究。还有氧化形式的烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(nicotinamide adenine dinucleotide, NAD⁺)，氧化还原反应中的关键辅酶，其补充有助于线粒体的功能的恢复。一些临床前研究评估了烟酰胺在青光眼动物模型中的神经保护作用，并显示出有希望的结果。基于动物研究的神经保护观察，POAG 患者血清烟酰胺水平降低的证据^[37]，以及大型临床试验中证明的烟酰胺良好的安全性^[38]，人体临床试验开始评估青光眼患者口服烟酰胺补充剂，作为单一疗法或与其他补充剂的疗效。在一项对57例青光眼患者进行的随机交叉临床试验中，口服烟酰胺补充剂12周可改善ERG的内部视网膜功能(ACTRN12617000809336)^[39]。