1.2 药物停用后近视进展情况

    ATOM项目^[23-24]在使用0.01%阿托品2年后进行停药1年观察，近视儿童在停药后第2个月、第8个月、第12个月近视分别进展 -0.04 D(0.03 mm)、 -0.20 D(0.13 mm)、 -0.28 D(0.19 mm)，而对照组近视进展 -0.60~ -0.76 D/ 年 (0.14~0.20 mm/年) ^[25]，表明药物停用会引起屈光度回退。在另一项研究中^[26]，0.01%阿托品使用2年停用后随访，3年内近视儿童屈光回退达到 -0.43 D/年。

1.3 再次使用近视进展情况

    ATOM项目^[27]进行了第3阶段的工作，即对停药后近视再次快速进展( -0.50 D及以上)的儿童继续使用0.01%阿托品2年，近视进展量由停用期间的?0.62~?1.09 D/年减缓到?0.38~?0.50 D/年，表明停药后屈光度回退严重、进展变快的儿童再次使用阿托品仍能有效控制近视进展，同时停药后近视进展缓慢的儿童继续停药仍可以保持缓慢进展，为 -0.30~ -0.38 D/年。

2 阿托品近视防控效果的影响因素

2.1 使用浓度对减缓近视进展的影响

   2.1.1 初次使用

    本文中把阿托品使用浓度≥0.5%归为高浓度，>0.01%且<0.5%归为中浓度，0.01%归为低浓度分析阿托品的近视防控效果。Huang等^[15]的荟萃分析表明：高(1%，5%)、中(0.1%)、低(0.01%)浓度分别减缓屈光度进展0.68 D/年、0.53 D/年、0.53 D/年，减缓眼轴进展 -0.21 mm、 -0.21 mm、 -0.15 mm。Gong等^[28]的荟萃分析表明：高(0.5%，1%)、中(>0.01%，<0.5%)、低(0.01%)浓度阿托品分别能减缓近视进展0.62 D/年、0.57 D/年和0.50 D/年。表1对相关研究结果进行了汇总。ATOM项目^[20,25]研究了高、中、低浓度阿托品的近视防控效果，2年观察结果表明：低浓度(0.01%)阿托品仍然有比较好的近视防控效果(59%)，高浓度(1%)2年的近视防控效果为77%。早期Shih等^[29]研究了高、中浓度阿托品，LAMP项目^[18,30]研究了中、低浓度阿托品，结果表明其近视防控效果具有更明显的浓度依赖性，随浓度降低，近视防控效果下降显著，分别从高浓度(0.5%)阿托品的96%下降到中浓度(0.1%)的56%，从中浓度(0.05%)的66%下降到低浓度(0.01%)的31%。L i等^[31]对LAMP项目进行二次分析，也证实4~12岁儿童对阿托品的近视防控效果存在明显的浓度依赖。总体而言，首次使用阿托品，其近视防控效果表现出浓度依赖性，依赖程度略有差异。另一方面，从ATOM^[20,25]及LAMP^[18,30]的结果来看，使用0.025%浓度或高于该浓度的阿托品，第1年的防控效果优于第2年，而使用0.01%阿托品近视防控效果则是第2年优于第1年，推测阿托品的近视防控效果与其眼组织内积累浓度相关。因此，通过增加低浓度阿托品的用药频率或进一步提高其生物利用率，可以提高低浓度阿托品的临床应用效果。

   2.1.2 停用后屈光回退

    ATOM2项目^[23]对使用2年后停用阿托品的受试者继续随访，考察药物停用1年后近视进展情况，结果显示：使用高浓度(0.5%与0.1%)阿托品受试者停用1年后，其近视进展明显高于使用低浓度(0.01%)阿托品的受试者，屈光度进展分别为 -0.87±0.52 D、 -0.68±0.45 D和 -0.28±0.33 D，眼轴进展分别为0.35±0.20 mm、0.33±0.18 mm和0.19±0.13 mm。

    综合使用2年后停用1年的结果来看，使用低浓度阿托品的总体近视延缓程度是最大的，近视进展最少，屈光度进展分别为 -1.15±0.81 D、 -1.04±0.83 D和 -0.72 ± 0.72 D。在更高浓度情况下，ATOM1^[24]中1%阿托品使用2年停用1年，总体近视进展为 -1.37±0.78 D，屈光回退更明显。结合5年观察研究，不管是停用1年后再次使用低浓度阿托品治疗组或进展缓慢继续停药观察组，各组中初始2年使用高浓度的儿童，其近视防控效果并没有与初始使用低浓度治疗的儿童产生统计学差异。在停药1年后再次使用阿托品治疗组中，使用高、中、低浓度阿托品儿童5年近视进展分别为 -2.36D、 -2.32 D、 -2.13D，在继续停药观察组，使用高、中、低浓度阿托品儿童5年近视进展为 -1.31 D、 -1.15 D、 -1.06 D，低浓度阿托品的使用也能达到理想的防控效果，甚至在数值上来看进展更少^[27]。

    由此可见，使用低浓度阿托品受试者在停用后近视进展更缓慢。因此，综合考虑停用后屈光回退的影响，低浓度阿托品在整体上防控效果更突出。

   2.1.3 不良反应

    不良反应也具有浓度依赖性。Gong等^[28]通过荟萃分析指出其不良反应的浓度依赖性。使用1 %浓度阿托品可以引起较明显的不良反应，其畏光发生率报道有18%^[32]，也有100%^[33]，还包括因散瞳和睫状肌麻痹引起的眩光、畏光、近视力

下降引起的近距离工作困难^[25]。Yam等^[18,30]使用0.05%、0.025%、0.01%低浓度阿托品的为期2年的临床研究表明调节幅度和瞳孔大小的改变是浓度依赖的，眩光症状在短时间内明显。同时第二阶段将原对照组儿童转变为0.05%阿托品治疗组后，受试者及家长也表现出更多担忧，更倾向于使用变色镜片以预防其不良反应。为了减少不良反应，并且得到好的防控效果，需要做更多研究。Foo等^[34]通过减少1%阿托品用药频率，1个星期使用1次、2次、3次，使用1 5个月后近视进展分别为 -0.26 D、 -0.51 D与 -0.46 D，提示在维持近视防控效果的同时可以减少眼部不适、近距离模糊及眩光等不良反应。

2.2 个体差异对近视防控的影响

    个体差异对阿托品的使用效果亦存在影响。ATOM2项目^[20]中，分别有37%、42%和50%使用0.5%、0.1%及0.01%阿托品儿童近视进展超过0.5 D，且均有约18%≥1.0 D。Fang等[35]研究的结果表明：0.025%浓度阿托品预防近视发生效果良好，但是治疗组仍有8%儿童进展≥0.5 D。在LAMP1研究^[18]中，也有40%~60%的阿托品被试近视进展≥0.5 D，15%~18%近视进展≥1.0 D。其他研究^[16,29,30]中也有类似的报道。Loh等[36]研究了单眼使用阿托品，纳入年龄、性别、种族、屈光度、父母的社会经济、教育水平、近视情况及户外活动时间和近距离工作活动时间等因素，结果表明使用阿托品后近视仍进展的风险与父母近视相关度最高，其次为对侧对照眼近视进展情况与年龄。Lyu等^[37]的研究对近视进展与性别、年龄、父母近视状况、眼压、角膜曲率、前房深度和基线屈光度进行多元回归分析，结果表明发生年龄越早及治疗基线眼轴更短，阿托品治疗组儿童近视进展更快。Ye等的研究^[38]表明：除了低龄，视盘旁萎缩同样是影响阿托品近视防控效果的因素。

    近视进展的因素主要包括环境因素与遗传因素，研究阿托品防控近视的个体差异也要更全面具体地包含这些因素。需要对使用者年龄、屈光度、眼轴、生长发育及父母近视情况、种族等遗传因素及近距离工作、户外活动、光照等环境因素进行综合分析，以明确个体差异的原因。最近，Li等^[31]对LAMP项目进行回顾性二次分析，综合分析了4~12岁近视儿童治疗年龄、性别、基线屈光度、父母近视情况、户外活动时间、近距离工作时间以及治疗依从性等对治疗效果的影响，发现年龄是屈光度进展和眼轴增长的唯一因素，年龄越小，阿托品治疗效果越差，并表现出阿托品浓度依赖的防控效果，6岁儿童使用0.05%阿托品与8岁儿童使用0.025%阿托品以及10岁儿童使用0.01%近视防控效果类似。

2.3 阿托品眼内分布和生物利用度对近视防控的影响

    用于近视防控的阿托品大多是滴眼液，滴眼的过程中损失多，生物利用度低，往往小于5%。阿托品作为一种水溶性药物，角膜渗透性差，可经结膜和巩膜渗透分布于眼内组织^[39]。Meisner等^[40]将[ 3 H ]标记阿托品溶液应用于兔眼1次，至8 h，眼组织中始终有阿托品分布，并且放射性含量在角膜、结膜中最高，其次是巩膜、虹膜/睫状体、房水，而在晶状体和玻璃体含量很少，在结膜、虹膜/睫状体、巩膜中0.5 h即达到峰值，在角膜中1 h达到峰值，在晶状体中4 h达到峰值，在玻

璃体中8 h达到峰值。阿托品在眼内被推测主要通过膜扩散。阿托品结膜下注射，角膜中也能检测到阿托品，并且30 min内含量增加，而在房水中没有增加，虹膜和睫状体中含量下降，同时在注射后数分钟内，阿托品在脉络膜和巩膜的含量达到最高^[41]。MALDI图像技术通过阿托品滴眼后信号不在晶体及玻璃体分布再次证实其通过眼周-巩膜达到眼后段，同时角膜上皮层的亲脂性使阿托品信号在眼表聚集，角膜渗透受阻^[42]。在活体动物和刚处死新鲜兔眼中局部应用阿托品，其均能到达眼的所有部位，并且在后者中浓度更高，说明阿托品主要通过扩散作用到达眼内不同组织，而眼内液的循环不是主要方式^[41]。

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