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2023年7月 第38卷 第7期11
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原发性翼状胬肉发病机制的研究进展

Research progress on the pathogenesis of primary pterygium

来源期刊： 眼科学报 | 2024年1月 第39卷 第1期： 53-62 发布时间：2024-01-28 收稿时间：2024/4/29 10:29:51 阅读量：1389
作者：
王宇珊,
郑晓汾,
关键词：
原发性翼状胬肉发病机制生物标志物
primary pterygium pathogenesis biomarkers
DOI：
10.12419/24010302
收稿时间：
 
修订日期：
 
接收日期：
 
原发性翼状胬肉是一种上皮下生长的非肿瘤性变性组织，其发病机制主要与紫外线照射有关，然而，原发性翼状胬肉的具体发病机制仍不明确。近年来，随着医学研究的不断深入，研究显示原发性翼状胬肉的发生发展与多种因素息息相关。病毒感染、氧化应激、炎症反应，抑癌基因失活、DNA 甲基化等因素已被证实与翼状胬肉发病机制有关。此外，凋亡和增殖蛋白的失衡、细胞外基质调节剂和上皮-间充质细胞转化等因素也都在原发性翼状胬肉的发病过程中扮演着重要的角色。这些均可能导致细胞生长和分裂的异常，进而诱发翼状胬肉的形成。然而，各个因素之间的相互作用以及它们在发病过程中的具体作用机制仍有待进一步研究。该文中笔者就当前原发性翼状胬肉的发病机制进行评述，深入探究原发性翼状胬肉的发病机制及不同相关因素在原发性翼状胬肉发病过程中的相互作用。了解不同因素在发病过程中的作用，可以为临床提供更加精准、有效的预防和治疗策略提供依据，为患者带来更好的治疗效果和更高生活质量。
Primary pterygium is a non-neoplastic degenerative tissue that grows subepithelially, and its pathogenesis is mainly related to ultraviolet exposure, however, the full mechanism of primary pterygium remains unclear. In recent years, with the development of medical research, it is found that the occurrence and development of primary pterygium are closely related to a variety of factors. Viral infection, oxidative stress, inflammatory response, inactivation of tumor suppressor genes, DNA methylation and other factors have been shown to be involved in the pathogenesis of pterygium. In addition, imbalances of apoptosis and proliferative proteins, extracellular matrix regulators, and epithelial-mesenchymal cell transformation also play important roles in the pathogenesis of primary pterygium. These can lead to abnormal cell growth and division, which in turn induces the formation of pterygium. However, the interaction between these factors and their specific mechanisms of action in the pathogenesis process still need to be further studied. In this article it reviews the current pathogenesis of primary pterygium, and deeply explores the pathogenesis of primary pterygium and the interaction of different related factors in the pathogenesis of primary pterygium. By understanding the role of different factors in the pathogenesis process, we can provide more precise and effective prevention and treatment strategies for clinical practice, and better treatment outcomes and quality of life for patients.
原发性翼状胬肉是一种常见的眼表疾病，成人发病率为7%~33%，尤其是在紫外线强的地区更为常见[1]。它通常从鼻侧结膜向角膜方向生长，也可双侧发病。早期，翼状胬肉可能会影响外观，随着病情发展可能导致角膜散光，严重时甚至会影响视力。原发性翼状胬肉的发病机制相对复杂，目前尚不明确。研究发现，原发性翼状胬肉的发病可能与多种因素有关，包括紫外线照射、病毒感染、氧化应激、炎症介质、抑癌基因突变、增殖与凋亡蛋白的表达、多种生长因子的表达、细胞外基质调节剂和上皮-间充质细胞转化等，这些因素可能共同参与了原发性翼状胬肉的发病过程。目前，尚无预防或减缓翼状胬肉发生、发展的特效药物，手术切除为其主要治疗手段。因此，本文归纳了近期文献中原发性翼状胬肉相关因素的研究内容，以期更好地了解原发性翼状胬肉的发生、发展过程。了解其分子基础，有望为其预防和治疗提供了新的潜在治疗靶点。

1 紫外线光毒性与氧化应激

紫外线照射被认为是翼状胬肉的主要原因。紫外线可以通过对细胞的直接光毒性作用和产生活性氧来破坏和改变细胞的DNA[2]。低于300 nm的波长被认为是最具生物活性的形式，易被角膜吸收。暴露于紫外线照射下会产生氧化应激反应，导致调节翼状胬肉生长的多种介质水平上调[3]。过氧化物还原蛋白-2(peroxiredoxin-2,PRDX-2)是一种细胞质酶，参与降低细胞内活性氧水平并保护细胞免受紫外线照射诱导的氧化应激。上调的PRDX-2可减少过氧化物诱导的细胞凋亡和坏死，并导致细胞异常增殖。PRDX-2表达水平上升，表明过度的紫外线照射会促进翼状胬肉的发生。此外，PRDX-2、醛脱氢酶3家族成员A1(aldehyde dehydrogenase 3 family member A1,ALDH3A1)、蛋白质二硫键异构酶A3(protein disulfide isomerase A3,PDIA3)在复发性翼状胬肉组织中过表达。这三种蛋白质是保护因子，可防止紫外线诱导的氧化应激，抑制细胞凋亡和过度增殖，因此可用于评估预后。紫外线导致角膜缘干细胞(limbal stem cell,LSC)损伤的机制被认为是p53基因突变、基质成纤维细胞的活化以及炎症反应等。Reid等[4]发现p53基因编码的蛋白在翼状胬肉上皮细胞中异常高表达。p53通路调控细胞程序性死亡及损伤后转化为非正常的LSC，从而演变为增殖性的翼状胬肉细胞[5]。因此，p53突变在翼状胬肉发展的起始阶段起到重要作用。紫外线具体通过以下三种不同的途径诱导翼状胬肉成纤维细胞的活化：1)直接破坏细胞的DNA；2)通过转化生长因子-β(transforming growth factor-β,TGF-β)和碱性成纤维细胞生长因子(basic fibroblast growth factor,bFGF)共同活化成纤维细胞，产生水解酶及生长因子，通过重塑和溶解细胞外基质(extracellular matrix,ECM)促进翼状胬肉的生长；3)血管内皮细胞损伤后可转化为基质成纤维细胞。最后，紫外线诱导的炎症反应参与翼状胬肉的发病机制。多项研究表明，炎性细胞因子[如白细胞介素-6(interleukin-6,IL-6)、IL-8、肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor,TNF)等]在紫外线照射诱导的翼状胬肉组织中表达明显升高[5]。这表明紫外线诱导LSC发生改变，同时产生IL-6、IL-8、TNF等多种炎症因子，导致炎症反应、血管生成以及组织侵袭。虽然紫外线照射被认为是翼状胬肉的主要原因，但不同个体对紫外线的敏感性和反应程度可能存在差异。这种差异可能与个体的遗传背景、皮肤类型、生活习惯等多种因素有关。因此，未来研究应更加关注个体间的差异，以更准确地评估紫外线对翼状胬肉发病的影响。氧化应激在翼状胬肉发病中起着关键作用。PRDX-2等抗氧化酶的表达上调可能是翼状胬肉细胞对紫外线诱导的氧化应激的一种适应性反应。然而，这种适应性反应可能同时促进了翼状胬肉的进展。因此，未来研究应探索如何通过调节氧化应激平衡来抑制翼状胬肉的生长。

2 病毒感染

病毒与翼状胬肉发病的相关性仅次于紫外线照射与遗传因素。研究发现，翼状胬肉组织中存在单纯疱疹病毒(herpes simplex virus,HSV)、人类乳头瘤病毒(human papilloma virus,HPV)、巨细胞病毒(cytomegalovirus,CMV)、EB病毒(Epstein-Barr virus, EBV)等[6-7]。这些由病毒编码的蛋白质具有使p53失活的能力，进而导致染色体不稳定，这种不稳定性最终导致细胞的恶性增殖。HPV-16型和HPV-18型被认为是癌症的高风险亚型，是与翼状胬肉相关的最常见基因型[8]。近期国内有学者发现，在翼状胬肉组织中检出了HSV和HPV，但其检出率差异较大，提示病毒可能仅作为其中一个因素，与其他因素共同作用导致翼状胬肉的发生、发展[9]。因此，抗病毒药物或疫苗接种可能是治疗翼状胬肉的新选择，这需要在临床研究中进行验证，以确保抗病毒药物的有效性和安全性[10]。虽然多种病毒被检测到存在于翼状胬肉组织中，但每种病毒在翼状胬肉发病中可能扮演着不同的角色。例如，HPV可能主要通过其致癌蛋白影响细胞增殖和分化，而HSV可能通过引发炎症反应和促进血管生成来参与翼状胬肉的发展。因此，未来研究应更深入地探讨各种病毒在翼状胬肉发病中的具体机制。

3 增殖与凋亡失衡机制

3.1 肿瘤抑制基因

p53是肿瘤抑制基因，它在细胞周期的调控中发挥着至关重要的作用。此外，p53还能保护正常细胞的生存状态并促进受损细胞的分化与凋亡[11]。研究者发现，p53的表达在翼状胬肉组织中失调，p53的异常表达可导致细胞周期异常、细胞恶性增殖[12]，从而加速翼状胬肉的发展进程。因此，恢复p53的正常功能为有效治疗翼状胬肉提供了希望。除p53外的其他肿瘤抑制基因，如p63和p16可能参与翼状胬肉的发生、发展。p63、p16蛋白在翼状胬肉组织中高度表达，而在正常结膜中几乎不表达[13]。现有研究显示，微小RNA-122(micro RNA-122,miR-122)在翼状胬肉头部表达下调。翼状胬肉中miR-122的低表达可能通过调节环磷酸腺苷反应元件结合蛋白1(cAMP responsive element binding protein 1,CREB1)表达进而影响p53信号通路导致细胞凋亡异常，从而促进翼状胬肉生长[14]。因此，miR-122-CREB1-p53轴可作为翼状胬肉治疗的潜在靶点。除p53之外，K-ras，即Kirsten大鼠肉瘤病毒癌基因同源物是癌症中常见的突变癌基因。突变的K-ras使K-ras信号转导通路被激活，导致细胞增殖。复发性翼状胬肉患者和年轻翼状胬肉患者K-ras突变率升高[15]。因此，可以推测K-ras与翼状胬肉术后复发有关。基于上述研究，筛选出与翼状胬肉发病密切相关的关键基因或miRNA，评估它们作为治疗靶点的潜力，通过开发针对这些靶点的小分子药物、基因治疗或免疫治疗等方法，为翼状胬肉的治疗提供新的策略。

3.2 增殖相关因子

增殖相关蛋白如Ki-67、细胞周期蛋白D1(Cyclin D1)和增殖细胞核抗原(proliferating cell nuclear antigen, PCNA)在细胞周期中起关键作用。Ki-67是细胞增殖的重要标志物。在翼状胬肉样本中观察到Ki-67的异常表达，尤其在翼状胬肉组织的头部表达最高[16]。经过对进展期翼状胬肉组织与静止期翼状胬肉组织中Ki-67表达量的对比分析发现，在进展期的翼状胬肉组织中，Ki-67的表达量高于静止期。这提示Ki-67的表达水平可能与翼状胬肉的浸润生长以及复发有关。Cyclin D1是一种细胞周期调控基因，可促进细胞增殖。研究发现，cyclin D1在翼状胬肉上皮细胞中过度表达，这可能导致上皮细胞过度增殖[17]。该研究同时发现，Cyclin D1在进展期翼状胬肉中的表达水平高于静止期翼状胬肉。另一项研究表明，在细胞核以及细胞质中表达的β-连环蛋白可以增加Cyclin D1蛋白的表达，这将促进翼状胬肉细胞的增殖[18]。PCNA是DNA合成所必需的核蛋白，其合成和表达与细胞的增殖有关，其表达水平可用作细胞增殖状态的标志物。PCNA在翼状胬肉中的表达水平高于正常结膜组织[19]。有研究表明，PCNA在翼状胬肉上皮细胞中过度表达，这可能导致上皮细胞过度增殖[17]。雷帕霉素靶蛋白复合物1(mammalian target of rapamyein comlex 1,mTORC1)是一种细胞增殖、蛋白质合成以及自噬和转录的调节因子。研究表明，mTORC1信号通路的高度激活参与了翼状胬肉的发生、发展。mTORC1 的激活可能是通过调控CyclinD1蛋白的表达，扰乱细胞正常的增殖周期，从而导致细胞高度增殖[20]。这一过程可能涉及mTORC1对CyclinD1的mRNA转录和稳定以及CyclinD1蛋白质的翻译后修饰等多个层面[21]。mTORC1还通过抑制p73蛋白对成纤维细胞生长因子受体-3(fibroblast growth factor receptor-3,FGFR-3)进行负反馈调节，从而导致翼状胬肉组织细胞恶性增殖[22]。在今后的研究中或许可以针对增殖相关蛋白或mTORC1信号通路，开发特异性抑制剂或抗体，通过阻断这些蛋白或通路的活性来抑制翼状胬肉的发病和进展。

3.3 生长因子

生长因子是一类能够刺激细胞生长、增殖分化以及愈合修复的物质。它们在调节各种细胞过程中很重要[23]。多种生长因子被认为与翼状胬肉发病机制相关，例如血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)、TGF-β、bFGF、胰岛素样生长因子(insulin-like growth factor,IGF)、神经生长因子(nerve growth factor,NGF)和结缔组织生长因子(connective tissue growth factor,CTGF)等[24]。其中，VEGF在眼科中得到了广泛的研究。VEGF是一种具有促血管生成活性的生长因子，能够促进血管和淋巴管的生长[25]。翼状胬肉作为一种纤维血管增生性病变，其发病机制与细胞过度增殖、血管生成以及VEGF的高表达具有密切关系。已有研究表明，VEGF在翼状胬肉中表现出更高的水平[26]。抗VEGF药物如雷珠单抗和贝伐珠单抗已被广泛用于治疗和控制与血管增生相关的眼部疾病。尽管一些研究表明使用抗VEGF作为部分手术的辅助治疗，但缺乏其用于治疗翼状胬肉的研究[27]。TGF-β不仅能够调节组织修复过程，还能影响纤维血管组织的生成以及ECM蛋白的合成与降解等多个环节。Shayegan等[28]在研究中观察到，在翼状胬肉组织中TGF-β1基因的表达水平上升，基于这一发现，他们认为TGF-β1与翼状胬肉的发生、发展过程可能存在密切联系。此外，还有研究发现TGF-β1和TGF-β2在翼状胬肉中呈正调控，而TGF-β受体-1(transforming growth factor-βreceptor-1,TGF-βR-1)、TGF-βR-2呈负调控[29]。这表明TGF-β与翼状胬肉的发生机制之间存在显著的关联，当TGF-β过表达时会显著加速翼状胬肉的生长，并增加术后复发的风险。基础研究显示，通过使用TGF-β受体抑制剂，可以显著降低翼状胬肉成纤维细胞中基质金属蛋白酶-1(matrix metalloproteinase-1,MMP-1)的表达水平[30]。因此，为了降低翼状胬肉切除术后的复发率，可以考虑在局部使用TGF-β受体抑制剂，阻止成纤维细胞的增殖，进而降低复发的风险。进一步研究不同生长因子在翼状胬肉发病中的相互作用机制，揭示它们之间的调控关系，有助于更全面地理解翼状胬肉的发病机制，为开发多靶点联合治疗策略提供理论依据。

3.4 凋亡相关蛋白

Survivin蛋白是一种由BIRC5基因编码的蛋白质，它是细胞凋亡抑制基因家族成员[31]。目前，Survivin蛋白调控的分子机制尚不明确。然而，Survivin的调节可能与p53基因编码的蛋白有关。现已发现，氧化应激可激活Survivin蛋白的表达，从而导致翼状胬肉生长[32]。此外，大量研究表明Survivin蛋白在翼状胬肉组织中高表达，但在正常人结膜中不表达。同时还发现Survivin蛋白与翼状胬肉中的环氧酶-2(cyclooxygen-ase,COX-2)水平密切相关，提示细胞凋亡抑制可能参与翼状胬肉的发生发展[33]。B淋巴细胞瘤/白血病-2(B-cell lymphoma-2,BCL-2)是细胞凋亡调节蛋白BCL-2家族中细胞凋亡的重要调控因子，可抑制细胞凋亡。在所有翼状胬肉上皮细胞中均可观察到BCL-2的表达，而在正常结膜中未见明显表达[11]。翼状胬肉中miR-122的表达降低可导致细胞凋亡异常，它通过调节BCL-2家族中BCL-w的表达，抑制细胞凋亡，从而促进翼状胬肉的生长[34]。除了Survivin和BCL-2外，还有其他细胞凋亡相关蛋白可能在翼状胬肉的发病中发挥作用，未来研究可以系统地分析这些基因在翼状胬肉组织中的表达情况，并探讨它们之间的相互作用关系。

4 ECM蛋白及MMP相关机制

4.1 MMP及其抑制剂

      MMP在胚胎发育、组织重塑、伤口愈合和血管生成等多种过程中起到重要作用。基质金属蛋白酶抑制剂(tissue inhibitors of metalloproteinases,TIMPs)能够与大多数MMP结合，从而有效抑制其活性。有研究表明，翼状胬肉的发生发展过程与这两组蛋白的水平相关[11]。与正常结膜相比，在翼状胬肉组织中检测到的MMP-1、MMP-2、MMP-3、MMP-7、MMP-9、MMP-10、TIMP-1和TIMP-3含量较高[35-36]。MMP和TIMP表达在翼状胬肉的不同阶段有所不同。在最近的一项研究中，Linghu等[37]发现翼状胬肉和正常结膜组织之间差异表达的上百种蛋白质。在这些蛋白中，翼状胬肉中MMP-10水平显著增加。MMP-10是参与翼状胬肉组织侵袭和新生血管形成的重要因素，因此可用于预后的评估。翼状胬肉的发展及复发可能与MMP和TIMP之间的失衡有关[11]。MMP及TIMP在翼状胬肉发病机制中扮演着重要角色。高表达的MMP与翼状胬肉组织的侵袭和新生血管形成紧密相关，而TIMP的失衡则可能加剧了疾病的进展和复发。这种平衡关系不仅揭示了翼状胬肉发病的分子机制，也为治疗提供了新的靶点。研究表明，环孢素可以降低翼状胬肉组织中MMP-3和MMP-13的表达[38]，证明在翼状胬肉术后采用TIMP类药物预防复发可达到显著的效果[39]。

4.2 ECM蛋白

      ECM蛋白是由支持细胞分泌的一类大分子物质，不仅对周围组织细胞起机械性支持作用，还可以调控细胞增殖分化、细胞衰老和癌变以及组织创伤修复等过程[40]。翼状胬肉是一种纤维血管组织，其特征是ECM过度沉积和血管增殖。研究发现，翼状胬肉组织中ECM蛋白表达异常。其中包括角蛋白、弹性蛋白、胶原蛋白和纤维蛋白等。一些角蛋白(K8、K16、K14和AE3)存在于翼状胬肉组织的整个上皮中。研究还发现，Ⅱ型胶原表达仅在翼状胬肉中表达，Ⅰ、Ⅲ和Ⅳ型胶原在翼状胬肉和正常结膜中均可表达，但在翼状胬肉组织中表达含量多于在正常结膜组织中。此外，在翼状胬肉组织中弹性蛋白原mRNA和弹性蛋白形成有关的ECM表达均高于正常结膜组织[41]。ECM蛋白在血管生成过程中扮演着重要角色。因此，研究ECM蛋白如何调控翼状胬肉中的血管生成，对于理解疾病的发病机制和治疗具有重要意义。

5 炎症和免疫机制

      翼状胬肉组织中可见慢性炎症的组织病理学特征，其中可见大量炎症细胞浸润。这已发现表明炎症与免疫调节机制在翼状胬肉的发病过程中起到了重要作用。多项研究表明，翼状胬肉组织中局部促炎介质水平升高，其中包括IL、淋巴细胞及细胞黏附分子-1阳性细胞和人白细胞抗原-DR(HLA-DR)等[42]。

5.1 白细胞介素

IL是一类与炎症反应有关的细胞因子，在炎症过程中起着不可或缺的作用。研究显示，翼状胬肉的发病机制与IL的表达有关。进一步研究发现，翼状胬肉组织中有大量的炎症细胞浸润[35]。免疫荧光检测显示，翼状胬肉组织中有大量IL-1α、IL-1β 受体和IL-1β前体蛋白的表达，同时发现IL-1α在复发性翼状胬肉中表达更高[43]。与正常角结膜相比，IL-6和IL-8在翼状胬肉组织中大量表达，IL-8可直接诱导角膜新生血管形成。此外，还有学者发现IL-10、IL-17也在翼状胬肉组织中的表达上调[44]。不同类型的IL在翼状胬肉组织中的表达具有多样性，这反映了翼状胬肉发病机制的复杂性。深入研究这些IL之间的相互作用和调控网络，对于全面理解翼状胬肉的发病机制具有重要意义。

5.2 细胞黏附分子

细胞黏附分子(cell adhesion molecules,CAM)是一种关键的跨膜糖蛋白，它们分布于细胞表面，在细胞之间以及细胞与ECM之间形成连接，从而影响细胞间的信号传导。CAM-1作为一种重要的细胞黏附分子，在参与炎症反应的淋巴细胞、巨噬细胞、血管内皮细胞以及各种上皮细胞和成纤维细胞表面均显著表达[45]。在翼状胬肉组织中，CAM-1及CAM-6 表达水平显著升高。此外，进展期翼状胬肉组织中CAM-1的表达高于静止期[46]。这表明细胞黏附分子的表达水平可能与翼状胬肉的活动性密切相关。通过监测这些分子的表达变化，可能有助于评估翼状胬肉的进展程度和预测其复发风险。CAM-1、CAM-6的过表达可能是由于翼状胬肉中炎性因子刺激，上调CAM及其受体的表达，进而引发大量炎症细胞、成纤维细胞、血管内皮细胞和各种上皮细胞的增殖。因此，CAM-1、CAM-6在翼状胬肉的病理变化和活动程度中起到关键性作用。此外，E-钙黏蛋白和β-连环蛋白也在翼状胬肉组织中大量表达[47]，提示它们可能与CAM-1和CAM-6等细胞黏附分子存在协同作用。这种协同作用可能进一步增强了翼状胬肉组织的黏附性和增殖能力。

6 神经肽相关机制

翼状胬肉主要表现为纤维血管组织的异常增殖及侵袭性生长。研究表明，辣椒素受体1(trasient receptor potential vanilloid 1,TRPV1)和神经肽[如P物质(substance P,SP)]在翼状胬肉的发病机制中起重要作用[48]。SP是一种神经肽，属于肽的速激肽家族，它与角膜细胞迁移、增殖和伤口愈合具有一定的相关性。TRPV1阳性神经纤维释放的SP可以促进成纤维细胞和血管内皮细胞的增殖，可能参与翼状胬肉组织的纤维化和血管生成。TRPV1不仅通过其释放的神经肽影响翼状胬肉的纤维化和血管生成，还可能直接参与细胞增殖和迁移的调控。这种双重作用机制使TRPV1成为翼状胬肉发病过程中的关键分子。此外，TRPV1在上皮细胞中的表达增加可能与翼状胬肉的复发机制有关[49]，这提示神经肽受体可能是预防和治疗翼状胬肉复发的潜在靶点。Chui等[50]对自体结膜和角膜缘的翼状胬肉标本进行免疫组织化学分析显示，SP和NK-1受体定位于翼状胬肉标本中的浸润成纤维细胞、单核细胞和上皮细胞，SP可诱导翼状胬肉成纤维细胞和血管内皮细胞迁移，并且通过神经激肽-1(neurokinin-1,NK-1)受体拮抗剂可抑制细胞增殖。血管活性肠肽(vasoactive intestinal peptide,VIP)也是一种神经肽，能够调节眼睛的炎症反应[51]。研究发现，在原发性和复发性翼状胬肉患者中，SP和VIP水平升高，且两者之间密切相关[49]。上述研究结果提示，神经肽参与促纤维化和血管生成，从而促进了翼状胬肉的形成。基于TRPV1和神经肽在翼状胬肉发病中的关键作用，可以探索开发针对这些分子或受体的特异性药物或治疗手段。例如，通过抑制TRPV1的活性或阻断神经肽与其受体的结合，可减轻翼状胬肉的炎症、纤维化和血管生成。

7 翼状胬肉表观遗传生物标志物

7.1 翼状胬肉的DNA甲基化生物标志物

翼状胬肉是一种常见的眼部疾病，其发病机制与DNA甲基化密切相关。DNA甲基转移酶在基因组CpG二核苷酸中胞嘧啶的5′C位点进行甲基化修饰，从而影响基因表达。在翼状胬肉中，p16蛋白表达下调，这是由于DNA甲基转移酶3b导致p16启动子高甲基化[52]。p16作为肿瘤抑制因子，参与细胞周期调节，其高甲基化启动子参与翼状胬肉发生、发展的启动过程。此外，研究发现，翼状胬肉中编码ECM蛋白的基因甲基化水平也存在差异[53]。转谷氨酰胺酶-2的高度甲基化减弱细胞黏附，促进组织迁移，而MMP-2和CD24甲基化水平较低，参与ECM重塑和上皮-间充质转化(epithelial-mesenchymal transition,EMT)[54]。翼状胬肉中p53的差异表达与双微体同源基因2(mouse double minute 2,MDM2)启动子甲基化率降低有关[55]，但MDM2对p53转录活性的影响尚存争议。另外，大型肿瘤抑制激酶1(large tumor suppressor 1,LATS1)和大型肿瘤抑制激酶2(large tumor suppressor 2,LATS2)的甲基化水平过高，无法有效抵抗紫外线照射诱导的DNA损伤[56]。因此，LATS1和LATS2的甲基化水平与翼状胬肉发病机制相关。DNA甲基化在翼状胬肉发病机制中扮演重要角色，涉及多个基因和信号通路的调控。未来研究应进一步揭示DNA甲基化与翼状胬肉发生、发展的关系，为疾病治疗和预防提供新的思路。

7.2 翼状胬肉的组蛋白修饰生物标志物

组蛋白修饰是指组蛋白通过相关酶进行甲基化、乙酰化、腺苷酸化及泛素化等过程[57]。在组蛋白修饰中，甲基化是最稳定的，而乙酰化是高度不稳定的，修饰水平与基因沉默和激活的程度相关。目前，还没有研究完全证实组蛋白修饰在翼状胬肉发病机制中的作用，但一些研究人员推测翼状胬肉可能与组蛋白修饰有关。Koga等[58]发现丁酸盐和苯基丁酸盐可作为组蛋白脱乙酰酶抑制剂，可抑制翼状胬肉纤维化相关蛋白(如α-平滑肌肌动蛋白、胶原Ⅰ、Ⅲ和MMP-1)的表达。该项研究表明，组蛋白乙酰化可能与翼状胬肉的发生和发展有关。然而，所涉及的特定生物标志物需要进一步研究和探索。

7.3 翼状胬肉非编码RNA调控的生物标志物

非编码 RNA 包括miRNA、长链非编码RNA(long non-coding RNA,lncRNA)和环状RNA(circular RNA, circRNA)等，它们不编码蛋白质只调节翻译过程。非编码RNA在翼状胬肉中也得到了广泛的研究。miRNA作为基因表达的调节因子，在翼状胬肉发病中扮演重要角色。研究表明，翼状胬肉组织中特定miRNA的表达水平与细胞增殖、凋亡、迁移及EMT密切相关。例如，miR-221和miR-215分别通过调控细胞周期蛋白和细胞分裂相关基因影响细胞增殖[59]。此外，miR-21抑制剂可通过磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B(Phosphoinositide 3-kinase-Akt,PI3K/Akt)信号通路抑制翼状胬肉成纤维细胞增殖并促进凋亡[60]。同时，miRNA也参与翼状胬肉的EMT过程。研究发现，miR-3175通过抑制特定蛋白表达促进结膜上皮细胞的增殖、迁移和侵袭[61]。此外，还有研究发现miRNA与翼状胬肉的严重程度相关，Chien等[62]研究显示，miR-145的表达与翼状胬肉严重程度呈负相关。研究还发现，一些miRNA通过调控EGFR受体及其下游通路影响翼状胬肉的发生发展。而miR-200家族成员在翼状胬肉中的下调与ECM相关蛋白的上调有关[63]，提示其在启动EMT中的重要作用。lncRNA作为非编码RNA的重要成员，其在细胞周期和分化调控中的关键作用已受到广泛关注。在翼状胬肉研究中，lncRNA微阵列分析揭示了多种lncRNA的异常表达。其中，一些lncRNA的上调促进了细胞增殖，而另一些的下调则抑制了细胞凋亡[64]，这些变化可能为翼状胬肉的发展提供了新视角。特别值得关注的是，新发现的lncRNA LINC-9432在翼状胬肉中上调，并可能调控多个分化相关基因[65]。它参与抑制细胞死亡并促进干细胞和EMT标志物的表达，与翼状胬肉细胞分化过程密切相关，有望成为疾病进展的重要指标。circRNA具有独特环状结构，可免受核酸外切酶侵害。研究表明，circRNA在翼状胬肉中表达异常，其中circRNA-溶酶体相关蛋白跨膜4b(circular RNA-lysosomal associated protein transmembrane 4b,circ-LAPTM4b)显著上调，抑制其表达可抑制细胞增殖[66]。这些发现为翼状胬肉的治疗提供了新的潜在靶点。

8 与翼状胬肉相关的蛋白质组学分析的生物标志

蛋白质组学技术被广泛应用于翼状胬肉蛋白质谱的研究，揭示了多种关键蛋白质在翼状胬肉发生、发展中的作用。研究发现，PRDX-2在翼状胬肉中过表达，上调的PRDX-2参与细胞氧化应激反应，导致细胞异常增殖和EMT[67]，这表明过度紫外线照射会促进翼状胬肉的发生。对翼状胬肉和结膜成纤维细胞的蛋白质组学研究发现，ECM和成纤维细胞分泌的蛋白在翼状胬肉中差异表达。胶原家族在翼状胬肉中过表达，翼状胬肉成纤维细胞产生的胶原过度沉积导致翼状胬肉生长[68]。同时，MMP-10和CD34等蛋白质在翼状胬肉中显著上调，它们分别参与翼状胬肉的侵袭和新生血管形成过程[37]。综上所述，蛋白质组学技术为翼状胬肉的研究提供了深入的分子机制理解，揭示了关键蛋白质在疾病发生、发展中的重要作用。

9 其他相关标志物

9.1 热休克蛋白

热休克蛋白(heat shock proteins,HSP)是细胞在暴露于压力条件下产生的蛋白质家族。它们最初认为与热休克有关，但最近发现在低温环境、紫外线照射、伤口愈合及组织重塑等条件下也会表达[16]。翼状胬肉中HSP(即HSP27、HSP47、HSP70和HSP90)和缺氧诱导因子-1α(Hypoxia-inducible factors-1α,HIF-1α)的表达增加[69-70]。HSP27可存在于翼状胬肉的上皮、内皮和血管平滑肌细胞中，HSP47在翼状胬肉固有层中表达，而在正常结膜组织几乎不表达，考虑与小分子HSP参与应急反应导致的纤维组织过度增生有关，这表明它们在翼状胬肉的纤维化和血管生成过程中发挥了关键作用。HIF-1α表达与ΗSP表达水平呈强相关[71]，表明翼状胬肉组织中HIF-1α和HSP之间可能存在交叉调节机制，这是细胞在应激条件下的一种自我保护机制，通过调节细胞的代谢、增殖和凋亡等过程，以适应外部环境的变化。基于HSP在翼状胬肉发病中的关键作用，可以探索开发针对这些分子的特异性药物或治疗手段。例如，通过设计针对HSP的抑制剂或抗体，来阻断其在翼状胬肉发病中的作用。

9.2 紧密连接蛋白

紧密连接蛋白由细胞质附着蛋白、跨膜蛋白和细胞骨架蛋白共同组成。这些蛋白使相邻细胞紧密联系在一起，形成连续封闭的物理屏障，防止溶质和水自由通过细胞，同时也防止外部环境对细胞内部的干扰。Claudin家族蛋白是维持和形成紧密连接的重要组成部分，同时也参与调控细胞的信号传导、细胞骨架重构等细胞活动，其表达失调可能导致包括癌症在内的各种疾病[72]。免疫组织化学研究发现，在翼状胬肉组织中，Claudin-1的表达量相比正常角膜与结膜组织显著降低[73]，细胞间的紧密连接被削弱，导致屏障功能受损，使细胞更容易受到外界不利因素的影响，从而触发炎症反应和细胞损伤。尽管目前还不清楚Claudin-1在翼状胬肉中具体的表达调控机制，但可以推测，翼状胬肉中Claudin-1表达的降低可能干扰了正常的信号传导过程，导致细胞增殖、迁移等异常行为，进一步促进了翼状胬肉的发展。

10 结语

目前，治疗翼状胬肉的主要方式是手术切除，除此以外还有辅助治疗，包括抗病毒、抗炎、抗血管生成和抗纤维化等。原发性翼状胬肉的发生、发展与多种因素及机制有关，确切发病机制较为复杂且具有不确定性，因此术后具有高复发率。临床上常用丝裂霉素C(mitomycin C,MMC)、5-氟尿嘧啶(fluorouracil,5-FU)、贝伐珠单抗、氯替泼诺混悬液等药物辅助治疗以减少术后复发。在该疾病的进展中发现了许多增殖因子、凋亡因子、炎性细胞因子和MMP以及表观遗传学相关生物标志物等，它们在多种生物学过程中发挥作用，并通过相互作用促进原发性翼状胬肉的发生和发展。上述因子参与原发性翼状胬肉的确切机制还有待进一步研究。了解原发性翼状胬肉的确切发病机制和相关因素在预防原发性翼状胬肉发生、发展的进展，有助于为翼状胬肉的治疗提出新的治疗方法。

利益冲突

所有作者均声明不存在利益冲突。

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74、
1、山西省医学重点科研项目(2022XCM15)。
This work was supported by the Shanxi Province Medical Key Research program(2022XCM15), China.()
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一亿年进化出的晶状体有多重要？

How important is the lens evolved in 100 million years?

发布于: 2022-12-01
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