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2023年7月 第38卷 第7期11
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青光眼中神经退行性病变的机制研究和治疗进展

Pathogenesis and therapeutic advances of neurodegenerationin glaucoma

来源期刊: 眼科学报 | 2024年8月 第39卷 第8期 402-408 发布时间:2024-08-28 收稿时间:2024/10/15 16:47:48 阅读量:553
作者:
关键词:
青光眼视网膜神经节细胞高眼压神经保护治疗进展
glaucoma retinal ganglion cells intraocular pressure neuroprotection therapeutic advances
DOI:
10.12419/24070205
收稿时间:
2024-07-07 
修订日期:
2024-07-30 
接收日期:
2024-08-18 
青光眼是全球第一大不可逆性致盲性眼病,影响全球7 000多万人,其特征是视网膜神经节细胞的退行性病变。到2040年,预计全球青光眼患者人数将增加至1.12亿,其中约10%的人至少一只眼睛失明。由高眼压诱发、多种致病因素导致的视网膜神经节细胞死亡是青光眼进展过程中视功能损伤的主要病理过程,也是青光眼病程中视功能损害不可逆的重要原因。目前降眼压治疗是唯一的干预疗法,然而其仍然不能完全遏止视网膜神经节细胞进行性损伤,并且既往病程造成的视神经损伤不可逆转。探索青光眼进程中视网膜神经节细胞退行性改变的直接致病因素,寻找关键的治疗靶点,以及开发新的具有神经保护作用的治疗药物,具有重要意义。文章回顾了近年来青光眼中视网膜神经节细胞退行性病变的机制和治疗的新进展,强调了神经血管单元的改变在青光眼发病机制中的重要作用和干预价值。同时,靶向代谢的药物应用、抑制早期炎症反应和减少氧化应激,辅以营养和运动支持等可能延缓和抑制神经退行性病变的发生,起到神经保护作用。未来青光眼发病机制的研究重点仍然在眼压之外的致病因素上,从血流、代谢和免疫串扰的病理环境中发掘对神经退行性改变重要的致病因素并进行干预治疗具有广阔的前景。在多种动物模型中验证干预手段的神经保护作用,也有望提高青光眼神经保护的临床转化成功率,以拓展青光眼的治疗理念与药物选择。
Glaucoma stands as the leading cause of irreversible blindness globally, affecting over 70 million individuals. It is characterized by progressive degeneration of retinal ganglion cells (RGCs). By 2040, the global prevalence of glaucoma is expected to rise to 112 million, with approximately 10% experiencing blindness in at least one eye. The primary pathological basis for visual function impairment in glaucoma progression is the loss of RGCs induced by elevated intraocular pressure (IOP) and various pathogenic factors. Currently, IOP-lowering treatment is the only intervention available, but it cannot completely halt the progressive injury to RGCs, nor can it reverse the optic nerve damage caused by prior disease progression. Exploring the direct pathogenic factors of RGC degeneration in glaucoma, identifying key therapeutic targets, and developing new neuroprotective treatments are of great importance. This review discusses recent advancements in the mechanisms and treatments of retinal ganglion cell degeneration in glaucoma, highlighting the significant role of neurovascular unit changes in the pathogenesis of glaucoma and the potential value of interventions. Additionally, targeting metabolites, inhibiting early inflammatory responses, and reducing oxidative stress, supplemented by nutritional and exercise support, may help delay and inhibit neurodegenerative processes, offering neuroprotective effects.Future research on glaucoma pathogenesis should focus on factors beyond IOP, exploring pathogenic factors in the pathological environment of blood flow, metabolism, and immune crosstalk for targeted therapeutic interventions. Also, verifying the neuroprotective effects of these interventions in various animal models holds promise for improving the clinical translation success rate of neuroprotection in glaucoma, thus expanding therapeutic concepts and drug options.

文章亮点

1. 关键发现

• 青光眼的核心病理机制是视网膜神经节细胞 (retinal ganglion cells, RGC) 的退行性变。虽然高眼压是主要风险因素,但其他因素如血流不足和代谢失调同样重要。神经保护治疗显示出通过代谢调控、抗炎和抗氧化作用延缓病情进展的潜力。

2. 已知与发现

• 传统治疗主要通过降低眼压来延缓病情,但无法逆转视神经的损伤。现有的药物治疗大多集中在眼压的控制上,但对神经保护的效果有限。研究发现,神经血管单元的改变、线粒体功能障碍和神经炎症在青光眼的病理进展中扮演了重要角色。通过调控这些因素的药物显示出新的治疗潜力。

3. 意义与改变

• 文章提出了青光眼治疗的新方向,强调降眼压之外的治疗策略,如靶向血管、代谢和免疫调控,如果相关研究能在临床中转化成功,将有助于开发更有效的神经保护治疗手段,延缓视功能的进一步丧失,从而提升患者的生活质量。

       青光眼是一组导致不可逆性视功能损伤的疾病,其特征是视网膜神经节细胞(retinal ganglion cells, RGC)的进行性丧失。RGC属于中枢神经系统,其细胞体位于视网膜内,其轴突在视盘位置汇聚成视神经、投射视觉信息到大脑。RGC的退行性改变导致神经纤维层的缺损、视杯进行性加深以及视野缺损和视力丧失[1]是青光眼的特征性改变。青光眼是多因素共同导致的神经退行性疾病,眼压是唯一可干预的危险因素。然而即使通过激光、眼药水或者手术等各种方式控制眼压,仍有16%~45%的患者在10~20年内进展到失明[2]。在中国,青光眼的患病率约为3.6%[3],高患病率加上低诊断率[4-5]以及青光眼性视神经损伤不可逆等问题,迫切需要我们加深对青光眼神经退行性病变的理解,探寻更敏感的诊断方法以及拓展降眼压之外的神经保护治疗,从而达到有效控制疾病进展、提高患者生活
质量的目的。
       青光眼可分为几种类型。原发性青光眼根据前房角的解剖结构不同,主要分为开角型青光眼和闭角型青光眼。另外还有先天性青光眼和继发性青光眼等。本文汇总的青光眼神经退行性病变的相关文献多采用啮齿类青光眼动物模型,包括磁珠或者硅油前房注射以及激光破坏小梁网等方式导致房角阻塞诱导眼压升高,更接近闭角型青光眼的诱发条件。然而无论哪种类型的青光眼,均会出现特征性的神经退行性病变。或许引起眼压或者跨筛板压升高的始发因素不同,但是由压力触发的眼部病理生理改变进而导致神经退行性病变的过程有一定的共性,故本文主要关注于共同归路神经退行性病变的研究结果,而对于不同类型青光眼间的差异未做比较。然而值得注意的是,在全球范围内,约有6 500万人患有开角型青光眼,3 000万人患有闭角型青光眼,但通常闭角型青光眼患者的病情更为严重,约有一半的失明归因于闭角型青光眼[6]。患病率与致盲率的不对等可能与闭角型青光眼的发病过程更容易触发神经退行性病变的发生有关,相关问题值得进一步研究。本文回顾了近年来青光眼中RGC退行性病变的机制和治疗的新进展,以助于眼科医生掌握研究现状、发掘有转化价值的研究内容以及启示有意义的研究方向。

1 病理机制

1.1 眼压

       眼压升高是公认的青光眼危险因素[7]。眼压升高带来的损伤更多地集中在视神经头部的位置,涉及筛板及其邻近组织的病理改变。筛板是巩膜在视盘处的特殊结构,巩膜在筛板处变薄并且形成孔状结构,其间有神经节细胞的轴突从中穿出、离开眼睛,汇聚成视神经传导视觉信号至大脑,故筛板的位置有其特殊性和重要性,同时筛板也是后眼壁上最薄弱的环节。眼压升高的直接作用就是形成机械压力作用于筛板处的神经节细胞轴突,从而导致轴突运输障碍以及继发的神经退行性改变[8- 9]。同时眼压的升高还可以通过改变筛板部位的组织结构进一步加重神经节细胞的损伤,如在压力环境下星型胶质细胞的激活导致的细胞外基质沉积、筛板结构重塑和硬化[10]以及同样与星型胶质细胞相关的内皮细胞基底膜的增厚,使得眼球壁应对眼压升高的调节能力下降和血流中的营养扩散减[11-12],因此可能导致神经节细胞对眼压升高的敏感性增加[13],这可能是降眼压治疗有效性下降的重要原因。并且,筛板部位的组织结构改变发生事件较早,对猫和猴的青光眼模型研究表明,在青光眼病程的早期阶段就出现筛板前后区域囊泡的聚集以及微管和神经丝的紊乱[14],提示筛板处可能是RGC轴突损伤的始发部位。
       青光眼性视神经病变也可以发生在眼压正常的人群身上。在正常眼压性青光眼患者中,视神经蛛网膜下隙内的脑脊液压力可能较正常人低,因此即使眼压正常,也会有跨筛板压力梯度的增加,对视神经产生的机械压力以及筛板的后移和变形导致的剪切力,都导致了神经轴突的损伤和退行性病变的发生。此外,跨筛板压升高也有可能影响筛板区域的血流供应,导致局部缺血和神经细胞的代谢紊乱,加速视神经损伤的进展。因此,控制眼压、维持正常的跨筛板压差是预防和治疗青光眼的关键策略[15]

1.2 血管因素和神经血管单元的改变

       血管因素导致青光眼性视神经病变的理论认为,由于眼压增加或其他降低眼血流量(ocular blood flow, OBF)的风险因素,导致眼部血流量下降、血液供应不足进而介导神经退行性病变的发生[16]。大部分青光眼的类型,如先天性青光眼、闭角型青光眼或继发性青光眼,可以用眼压增加来解释青光眼视神经退行性病变的发生。然而,仍有一些眼压控制良好的青光眼患者持续存在青光眼神经退行性病变的进展,最终走向失明,提示眼压并非诱导青光眼发生和发展的唯一因素。对青光眼患者眼部血流量的变化已有广泛的研究,与正常受试者相比,青光眼患者的眼血流量显著的减少,并且往往发生在青光眼相关损伤之前,而青光眼患者身体其他部位的血流也有相应的减[17-18]。这提示了血流动力学变化可能是青光眼相关损伤发生的原发性因素。眼部血流灌注减少的主要原因是血管失调,而不是动脉粥样硬化,血管调节紊乱导致了血管灌注压升高、血液灌注量下降,再灌注时自由基的爆发可能进一步导致血管调节紊乱,从而导致视网膜缺血和再灌注损伤[17]。视网膜血管调节功能的重要意义是由眼部血供的调节机制决定。眼部血液循环十分复杂,眼部血流灌注不断地进行调节以适应变化的新陈代谢的需求,并维持眼睛后部的温度恒定。眼部的血管分两个系统,视网膜血管系统和脉络膜血管系统。视网膜内层的血液供应来自视网膜中央动脉,视网膜中央动脉又是眼动脉的一个分支。视网膜循环的解剖学和生理学类似于脑循环,但视网膜循环没有自主神经支配。视网膜循环的特点是血流量低,氧气提取水平高。视网膜中央动脉的血流量是自动调节的,这意味着在一定范围内血流量与灌注压力无关[19]。有学者在对青光眼中血管因素改变的进一步研究中关注到了神经血管单元这一联动单位在青光眼发生、发展中的重要作用[20-21]。神经血管单元由神经元、神经胶质细胞和血管细胞组成,负责神经活动和血流之间的耦合联动。主要功能是在神经信号传导时通过增加血管的血流量来满足神经细胞上升的代谢需求。然而有研究显示,神经血管耦合在早期青光眼中就发生了调节障碍,加重了眼压等病理因素导致的应激和缺氧状态,进而导致青光眼相关病变的发展[21]。而周细胞作为包裹毛细血管的间充质壁细胞,在神经血管单元的调节过程中发挥重要作用。周细胞通过细胞间隧道纳米管(Inter-pericyte Tunneling Nanotubes, IP-TNT)、细胞间的缝隙连接进行通讯。这种细胞间的通讯网络能够通过像线粒体和钙离子的传输的方式,协调邻近毛细血管系统中的血流量、做出对光刺激的反应。然而,在青光眼中,周细胞的IP-TNT 受损、神经血管耦合失调,进而血液供应的减少可能损害神经元功能,导致神经退行性改变[20]

1.3 氧化应激和线粒体功能障碍

       神经节细胞是有高代谢需求的细胞类型,由其长长的细胞结构和信号传导的能量需求所致,它们必须通过主动泵送离子以产生浓度梯度来维持静息膜电位、产生并传递动作电位以及支持轴浆运输[22]。因此神经节细胞内富含线粒体,这些线粒体有效分布以满足细胞的能量需求。线粒体自噬的异常是线粒体功能障碍加剧的重要原因,和青光眼发病机制也有很多相关性研究,提示自噬激活在高眼压和青光眼中起着致病作用[23]。另外,线粒体功能和含量在青光眼和老龄化过程中往往会下降,导致无法满足神经节细胞的能量需求、增加了氧化应激,而氧化应激的增加和线粒体功能障碍的加重,以及眼部血流不稳定引起的再灌注损伤,可能引发青光眼的炎症损伤[24],这种代谢和血管稳态失调可导致适应性稳态免疫反应功能障碍,以及随后由补体系统和反应性神经胶质细胞驱动的神经炎症。

1.4 神经炎症

       胶质细胞,特别是星形胶质细胞和小胶质细胞被认为是导致和加重神经炎症的重要原因,在健康的生理条件下,胶质细胞正常激活可以起到维持组织稳态和促进愈合的作用。然而,在病理环境下,这些细胞的持续和过度激活可能打破平衡,将其从神经保护状态转变为神经退行性状态,最终导致神经损伤[25]。在青光眼中,活化的星形胶质细胞和小胶质细胞会释放促炎因子,如肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor-alph, TNF-α)、白细胞介素和趋化因子,这些因子加剧了RGC的退行性改变。然而,最近的研究表明,胶质细胞在青光眼中具有更加复杂的作用。尽管传统上将其分类为神经保护或神经退行性细胞,但新的研究表明,在眼压升高后,视神经头部的星形胶质细胞和小胶质细胞的代谢过程被上调,而在这些特定细胞类型中观察到的神经炎症反应有限[26-27]。甚至在慢性眼压升高的过程中小胶质细胞能量代谢上调过程伴随着神经炎症过程的下调。这些发现表明,先前观察到的神经炎症特征主要可能是由于浸润的单核细胞导致,而非常驻小胶质细胞[27]。这些研究强调了青光眼中胶质细胞代谢与神经炎症之间复杂的相互作用。视网膜中每种细胞在青光眼中发挥的作用都值得进一步研究,这有助于靶向药物的开发与应用,但在不同病程和在不同环境下作用角色的变换增加了研究的难度。单细胞转录测序技术的创立和发展也许为相关问题提供了很好的解决办法。可靠的动物模型、高度模拟人类青光眼改变以及涵盖青光眼进程中多个阶段的样本是能寻找到答案的重要前提,也是目前青光眼研究的空白,值得开发。

2 治疗进展

2.1 降眼压

       目前降眼压治疗的新进展主要体现在联合制剂的开发和应用上,以及通过基因水平的干预实现长时间的降眼压效果以提高患者的依从性,如O' Callaghan等[28]研究结果所示腺相关病毒(adeno-associated virus)介导的MMP-3(matrix metalloproteinase-3)表达促进了青光眼小鼠模型、非人灵长类模型、供体人眼的房水流出,以及Wu等[29]使用AAV的ShH10 血清型递送单载体CRISPR-Cas9系统破坏睫状体水通道蛋白1,在小鼠青光眼模型中实现降低眼压并保护RGC的效果,以及Jiang等[30]使用ShH10 AAV的CRISPR-Cas9系统有效地破坏了睫状体中的Car2基因,通过抑制房水的产生,显著和可持续地降低正常小鼠和青光眼模型的眼压。并且,它有效地延缓高眼压引起的青光眼损伤,疗效甚至超过了临床上可用的碳酸酐酶抑制剂(如布林唑胺)。虽然目前更多的研究关注在降眼压之外的神经保护治疗上,但是更有效、便捷和持久的降压手段仍然有很高的临床需求,值得进一步探索和研发。

2.2 生长因子

       生长因子包括睫状神经营养因子(ciliary neuro-trophic factor, CNTF),神经生长因子(nerve growth factor, NGF)和脑源性神经营养因子(brain-derived neuro-trophic factor, BDNF)等[2],在进入临床试验前的安全性和有效性已得到较为广泛的评估,且神经保护作用已经得到了广泛认可。CNTF作为青光眼神经保护治疗显示出潜力,目前有药物剂型NT-501 CNTF植入物进入临床试验。NT-501 CNTF植入物是一种有着高分子膜的胶囊,内含基因工程永生化人类视网膜色素上皮细胞,可分泌CNTF;胶囊的膜是半渗透性的,允许调节和维持CNTF。 NT-501植入物已在临床试验中用于向患有慢性视网膜变性疾病的患者安全地输送CNTF,例如色素性视网膜炎、地图样萎缩和2型 Usher综合征。在青光眼方面,对11例原发性开角型青光眼(primary open-angle glaucom, POAG)患者进行的 I 期临床试验显示,玻璃体内注射 NT-501 CNTF植入物(NCT01408472)后未见安全性问题。安全性试验之后,目前正在进行两项Ⅱ期临床试验,以评估 NT-501 CNTF植入物治疗青光眼的效果,预计于 2024年完成。NGF是60多年前发现的第一个神经营养因子,NGF不仅在视网膜中表达,也在视觉信息投射脑细胞中表达,并逆行转运至视网膜发挥营养作用。临床前研究表明NGF在各种退化啮齿动物模型中具有神经保护作用和神经再生作用。这为临床试验中评估NGF的安全性和有效性铺平了道路。一项大规模的研究,也是重组人NGF(recombinant human NGF, rhNGF)的首次人体随机 I 期临床试验,在74名健康志愿者中评估了局部应用的安全性 (NCT01744704)。这项研究发现,rhNGF的局部制剂从0.5~180 μ g/mL,每天给药3次,持续长达5 d,未见局部或全身安全性问题,也未见全身吸收或免疫反应[31]。BDNF在神经元存活和生长中也发挥着至关重要的作用。临床上,早期和中期青光眼患者的 BDNF 血清水平降低[32]。虽然这些发现很有希望,但临床试验对于评估青光眼患者基于 BDNF 的疗法的有效性和安全性至关重要。基因治疗策略在动物模型中的成功,为青光眼新型神经保护治疗方法的进一步研究和潜在开发铺平了道路。上述的生长因子在临床的应用上有较高的安全性并且有很多联合应用的可能性和前景,部分在一期临床试验上表现较好,但目前尚未有药物通过二期临床试验。

2.3 抗炎治疗

       C1q诱导的经典补体通路和Fas诱导的细胞凋亡参与青光眼的发生和发展,抑制这两种炎症通路的相关药物治疗也已进入临床试验[33- 34]

2.4 靶向代谢的药物

       包括二甲双胍、胰岛素和胰高血糖素样肽- 1(glucagon-like peptide-1, GLP-1)受体激动剂等,因其有广泛的临床应用的基础,所以在青光眼的治疗应用上已经有较高的安全性背景。二甲双胍除了对新陈代谢的作用外,还可以影响氧化和炎症过程,氧化应激会导致包括青光眼在内的许多神经退行性疾病的发生。尽管二甲双胍没有青光眼动物模型的临床前研究,但其安全性和在患者中的广泛使用促进了其对该疾病的神经保护作用的临床研究。最近一项包含11 260例参与者的前瞻性、基于人群的观察性研究发现,在调整了眼压和空腹血糖等混杂因素后,二甲双胍治疗与开角型青光眼风险降低相关[35]。为了探索二甲双胍治疗青光眼的益处,目前正在进行介入临床试验。胰岛素是一种肽激素,以其在调节碳水化合物、脂肪和蛋白质代谢中的关键作用而闻名,动物研究表明,胰岛素可以改善认知功能,包括学习、记忆和突触可塑性[36]。相反,在产生胰岛素抵抗的中枢神经系统中,胰岛素信号传导的抑制会阻碍小鼠的神经元生长并加速细胞死亡。另有一系列证据强调了胰岛素抵抗在神经退行性变中的作用,再加上胰岛素的神经保护潜力,值得探索将其作为青光眼的可行神经保护策略。值得注意的是,对安全性和效率的追求需要新颖的给药途径。鼻内胰岛素输送因其可减轻全身低血糖风险而受到青睐,目前正在进行的 I期临床试验正在积极招募患有青光眼和视神经病变的患者来评估局部胰岛素治疗的安全性(NCT04118920、NCT05206877)。如果安全性保持不变,将进行更大规模的临床试验,以明确局部胰岛素作为神经保护干预措施的有效性。GLP-1是一种肠促胰岛素激素,以其降血糖作用而闻名。在青光眼小鼠模型中,GLP-1R 激动剂通过减少视网膜神经炎症来保护 RGC 及其轴突,但青光眼患者的临床试验目前尚缺乏。

2.5 营养和运动

       将简单的补充营养和增加运动作为治疗青光眼性视神经病变的方式是有利于身体健康也是增加患者依从性和幸福感的尝试。口服补充营养药物维生素E、辅酶Q10、银杏叶提取物和绿茶提取物等,都是有较高的安全性且在临床前试验或者其他神经退行性疾病的临床试验中展现了一定的作用,但在青光眼中的作用还有待进一步临床试验研究。还有氧化形式的烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(nicotinamide adenine dinucleotide, NAD+),氧化还原反应中的关键辅酶,其补充有助于线粒体的功能的恢复。一些临床前研究评估了烟酰胺在青光眼动物模型中的神经保护作用,并显示出有希望的结果。基于动物研究的神经保护观察,POAG 患者血清烟酰胺水平降低的证据[37],以及大型临床试验中证明的烟酰胺良好的安全性[38],人体临床试验开始评估青光眼患者口服烟酰胺补充剂,作为单一疗法或与其他补充剂的疗效。在一项对57例青光眼患者进行的随机交叉临床试验中,口服烟酰胺补充剂12周可改善ERG的内部视网膜功能(ACTRN12617000809336)[39]
       关于运动和青光眼的关系,越来越多的证据表明,运动在预防青光眼等神经退行性疾病方面也发挥着作用[40]。一项前瞻性临床试验正在进行,旨在评估为期3个月的运动在150例OAG患者和健康对照者中延缓视功能恶化的作用(NCT05581498)。该研究预计于2027年完成,希望能够为运动对青光眼患者的神经保护益处提供更多证据。

3 结论

       青光眼的发生和发展是多种因素共同作用的结果,眼内眼的升高可能是诱导其他损伤因素出现的原因,但并非导致RGC退行性病变的唯一因素。青光眼的致病因素错综复杂,什么才是导致RGC损伤的关键环节,值得进一步探索。哪怕在众多致病因素中验证了一个也许不是最关键的,但有相当的作用并得到了有效干预的致病因素,那也是在青光眼病程中保护视神经的一个进步,相信在不断累积的小进步中,蕴藏着治愈青光眼的重大可能。

利益冲突

所有作者均声明不存在利益冲突。

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1、国家自然科学基金(82101329,82271095);广东省重点领域研发计划 (2023B1111050004);广州市科技计划项目(2024B01J1121)。
This work was supported by the National Natural Science Foundation of China (82101329,82271095), Guangdong Provincial Key Area R&D Program (2023B1111050004); Guangzhou Science and Technology Plan Project (2024B01J1121).()
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