红光是波长介于 620 ~ 760 nm的可见光，是自然光谱的重要组成部分，它能使视网膜感光产生红色视觉，故称为红光。在眼科领域，红光疗法起初用于弱视和眼睑皮肤相关疾病的辅助治疗。近年来，随着科学研究对光生物调节疗法(photobiomodulation therapy, PBMT)的逐步深入，红光被越来越多地应用于近视的控制及视网膜相关疾病的治疗。其中，重复低强度红光( repeat low-level red-light, RLRL)(图1)被应用于控制近视进展的临床及科研过程中，成为眼科应用领域受关注的热点之一。

1 红光疗法的基本原理

       相关原理主要涉及两个方面，即红光的物理属性和生物作用。从物理角度而言，红光是一种电磁波，它具有电场和磁场的振动，这种振动以一定的频率和波长进行传播。红光的频率较低，振动周期较长，易被L-视锥细胞吸收产生光化学反应，从而将光信号转化为神经信号，视觉皮层会对这些神经信号进行整合和解码，最终形成我们所看到的红色^[1]。从生物作用的角度而言，红光具有显著的光化学效应和热作用：它能使细胞内过氧化氢酶活性增加，加速细胞的新陈代谢；促进体内蛋白质合成增加，促进伤口修复；抑制神经产生兴奋性冲动，强化巨噬细胞的吞噬作用，起到消炎镇痛的作用；促进皮肤内层胶原纤维蛋白的新生，改善皮脂腺的分泌功能；激活线粒体中细胞色素c氧化酶的活性，降低视感光细胞调节通路中的氧化应激、炎症和细胞凋亡；使光照部位局部温度升高，解除肌肉痉挛等^[2-4]。

       红光通常分为单波长红光和宽波谱红光。单波长红光多以氦(He)-氖(Ne)激光、半导体激光器或发光二极管(light-emitting diode, LED)作为光源，波长可为 632.8、650、670、760 nm等，多用于血管内照射和局部照射。宽波谱红光为通过滤去对皮肤有损害作用的紫外线以及具有强热效应的红外线部分，得到波长为 620~700 nm的非单色光，可见于弱视治疗仪(常用LED作为光源)。

2 红光疗法在眼科的临床及科研方面的应用

2.1 控制近视进展

       中国是青少年近视大国，近视呈现高发病率、低龄化的严峻形势，儿童和青少年近视防控问题已上升为国家战略。目前来讲，近视防控的主要手段包括低浓度阿托品、离焦框架眼镜、离焦软性接触镜、角膜塑形镜等^[5-6]。除此之外，增加户外活动的时间有助于降低近视发生率^[7]。近年来，随着重复低强度红光(repeated low-level red-light, RLRL)在儿童、青少年近视控制相关方向研究的开展，红光疗法的应用与推广已成为该领域最受关注的焦点。有研究表明，RLRL照射视网膜，能激活线粒体中的细胞色素C氧化酶的活性，促进三磷酸腺苷(adenosine triphosphate, ATP)生成，改善网膜缺氧环境；刺激一氧化氮 (nitric oxide, NO)的生成和释放，引起脉络膜血管的扩张及血流量的增加，并能诱导巩膜细胞外基质的重塑，增加巩膜的强度^[8-11]。
       目前，已有多项临床研究证实了红光疗法可增加脉络膜厚度、延缓眼轴增长或缩短眼轴，抑制屈光度的进展。Xiong等^[12]研究证实，使用波长(650 ± 10)nm的红光照射年龄为8~13岁的儿童1年以上，RLRL组黄斑中心脉络膜厚度变化值为正，而在单焦镜组，黄斑中心脉络膜厚度变化值为负；随访第6、12月，RLRL组相比单焦镜片组的等效球镜变化值为(−0.096 D vs − 0.399 D )和(−0.224 D vs −0.799 D)，组间比较差异均有统计学意义。 Jiang等^[13]研究发现，红光干预治疗1、12月后，眼轴长度(axial length, AL)明显缩短(> 0.05 mm)的患儿比例分别高达39.8%、21.6%。Liu等^[14]研究发现，使用RLRL对成人近视患者同样有效，通过对18 ~ 35岁成年近视患者进行眼部照射治疗，RLRL组69.23％的受试者眼轴下降超过0.05 mm, 而对照组(单焦镜片组)眼轴无明显变化。此外， 有研究证实RLRL联合OK镜能进一步增强其近视防控效果^[15]。尽管临床研究证实RLRL在近视治疗方面的有效性，但RLRL对近视治疗后的持续和反弹效应同样值得我们关注，目前仅有少量文献进行相关报道，Xiong等^[16]研究发现，对于停止RLRL治疗1年后有适度的反弹效应，第2年改为佩戴单焦框架眼镜的治疗组的AL和等效球镜(spherical equivalent refraction, SER)增长值分别为 −0.42 mm、−0.91 D，明显高于持续红光治疗组的 0.28 mm和−0.54 D，与单纯佩戴单焦框架眼镜治疗组第一年的进展相近(AL：0.38 mm；SER：−0.71 D)。
       大量的临床研究证实，红光疗法在控制近视进展方面具有良好的短期临床疗效，何明光教授研究团队推荐了RLRL对近视进展防控的新方法^[17]。然而，RLRL在儿童青少年近视防控中的中长期有效性和安全性亟待证实。

2.2 视网膜相关疾病的研究和治疗

       研究表明，红光作为光生物调节疗法的主要光源之一，可应用于多种视网膜相关疾病的修复和治疗，其可能机制包括红光照射降低视感光细胞调节通路中的氧化应激、炎症和细胞凋亡^[18-21]。
       2.2.1 治疗甲醇中毒导致的视觉毒性
       临床和实验动物证实，急性和慢性暴露于甲醇会引起视网膜功能障碍和视神经损伤^[22]。甲醇急性中毒会导致甲酸血症、代谢性酸中毒和视觉毒性。Ghanbari等^[23]研究发现，甲醇可引起视网膜神经节细胞(retinal ganglion cells, RGCs)减少和神经元的丢失，激活胶质纤维酸性蛋白表达，上调 caspase-3的含量，促进血清和脑组织NO的释放。与甲醇组相比，治疗组(670 nm红光照射)中RGCs凋亡率明显降低，视觉皮层caspase-3含量显著减少，血清和脑组织中NO水平明显降低。
       2.2.2 修复光诱导视网膜损伤
       光诱发的视网膜损伤通常表现为光感受器外段的氧化损伤^[21]，这些损伤可引起光受体细胞死亡、RPE细胞损伤、Müller细胞神经胶质增生以及外界膜破坏。 除结构改变以外，光损伤可诱发炎症状态，导致被激活的小胶质细胞侵入视网膜外层。研究证实，红光可修复光诱导的视网膜损伤，保护视网膜中感光细胞，降低其炎症反应，减少小胶质细胞和巨噬细胞入侵^[24-25]。Albarracin等^[24]通过动物实验发现，光诱导损伤后的白化病大鼠，在接受红光治疗(670 nm)1个月后，其感光功能明显恢复。
       2.2.3 改善视网膜色素变性
       大多数视网膜色素变性(retinitis pigmentosa, PR)是由视紫红质基因突变引起，错误折叠的视蛋白会导致游离自由基反应、氧化应激和光感受器细胞凋亡的增加。Kirk等^[26]研究发现，红光疗法(670 nm)在啮齿类动物RP模型P23H大鼠实验模型中发挥积极作用，通过视网膜电图(electroretinogram, ERG)和频域光相干断层扫描(spectral domain optical coherence tomography, SD-OCT)观察发现，红光可增强视网膜线粒体细胞色素c氧化酶的活性，上调视网膜关键线粒体抗氧化剂的产生(锰超氧化物还原酶，MnSOD)，减少光感受器细胞的损伤，从而改善其功能。因此，红光疗法通过增强线粒体功能来保护发育中的P23H视网膜中的光感受器，刺激抗氧化保护途径。
       2.2.4 治疗年龄相关性黄斑变性
       研究发现，年龄相关性黄斑变性(age-related macular degeneration, AMD)患者的线粒体功能会显著下降，红光照射(670 nm)会使其老化的视网膜中线粒体膜电位增加，炎症反应减轻^{[21, 27]}。Begum等^[28]用红光(670 nm)进行环境光照，研究结果发现实验动物中细胞色素c氧化酶、补体C3等炎症标志物呈显著下调趋势。此外，临床研究证实了红光疗法在干性AMD患者治疗过程中有效性和安全性。Siqueira等^[29]对10例干性AMD患者进行9次红光照射(670 nm)，结果显示：治疗后，患者的最佳矫正视力明显改善，视力平均值(LogMAR)从1.1降到0.98 (P = 0.01)；视野检查显示其平均偏差、标准及偏差指数均显著增强，且随访期间无不良事件报告，光学相干断层扫描(optical coherence tomography, OCT)、ERG等检查未见异常。
       2.2.5 减轻糖尿病性黄斑水肿
       红光疗法能增强光感受器中线粒体的膜电位，防止Müller细胞丢失和光感受器变性，从而减少因Müller细胞破坏引起的视网膜血管渗漏。有研究推测，光生物调节疗法可通过刺激电子传递链上的细胞色素c氧化酶，增强线粒体膜电位，增加ATP合成和减少活性氧的产生，从而改善光感受的功能^{[19, 30]}。Shen等^[19]研究团队通过动物实验证实，红光照射能增强线粒体功能，保护Müller细胞免受氧化应激，照射后6个月后，3种不同能量组别的转基因小鼠的黄斑水肿均明显改善，中心视网膜厚度显著降低，其中25 mW/cm²组减少(53 ± 24) μ m(P = 0.04)，100 mW/cm²组减少(129 ± 51) μ m(P < 0.01)，200 mW/cm²组减少(114 ± 60)μ m(P < 0.01)。
       基础研究表明，红光疗法可以改善线粒体功能，降低氧化应激，调节炎症介质，从而降低细胞凋亡和增强视网膜保护作用。目前尽管已有小样本的临床试验证实了红光在干性AMD的有效性，但红光在视网膜相关疾病治疗中的应用仍处在探索、验证阶段，确切效果需要进一步的临床研究来证实。

2.3 弱视治疗

       弱视是一种由于儿童时期视觉通路发育异常而导致视力下降的眼部疾病，早期的诊断和治疗对视功能恢复及重塑意义重大^[31-32]。红光照射能提高视锥细胞兴奋性，强化黄斑的中心注视功能，是弱视治疗常规辅助疗法之一，但目前尚未见其相关指南对红光照射进行具体说明。通常情况下，临床医师会选择无眼部器质性病变且能够耐受红光的患者进行推荐性治疗，当弱视患者病情康复或者不能耐受，会暂停或终止红光照射。临床上，低能量红光治疗弱视主要包括2种照射方式：1) 闪烁红光，通过闪烁的红光间断刺激患眼，增强视网膜神经节细胞及外膝状体突触后细胞反应，强化神经纤维传导功能和视皮层，从而间接改善视觉功能^[33]。2) He-Ne激光照射， 低功率He-Ne激光照射能促进视觉细胞的生长与修复。黄斑部发育迟滞的视细胞吸收激光的能量后被刺激、激活，而且此类激光能改善局部血液循环、增强神经调节及反向作用，从而促使其发育，提高和改善弱视患者的视觉功能。
       有研究表明，闪烁红光治疗能辅助增强弱视训练的临床疗效^[34-35]。刘莉静等[35]研究结果显示，与常规的视功能训练(遮盖+近距离训练)相比，红光闪烁治疗联合红色视力表远距离视功能训练，其弱视治疗的有效率显著提升(76.6% vs 91.1%，P＜0.05)，且1年内的观察组弱视复发率显著降低 (2. 1% vs 8. 9%，P＜0.05)。有关He-Ne激光照射治疗弱视的临床研究表明，低功率He-Ne激光联合传统综合治疗(包括单纯遮盖、红闪、后像、视觉生理、海丁格刷、色光追寻等)，其临床疗效显著优于传统综合治疗方案^[36-37]；但亦有研究认为，低强度He-Ne激光辅助治疗并不能提高弱视患者的治愈率^[38]。

2.4 眼睑皮肤相关疾病的辅助治疗

       He-Ne激光，作为红激光的典型代表，具有显著的光热、化学、磁压效应，常用于治疗多种眼睑皮肤相关疾病。它不仅可以强化巨噬细胞的吞噬作用，增加淋巴因子和溶菌酶的含量，促进炎症吸收，从而达到抗炎消肿的作用。而且，它还可以降低末梢神经的兴奋性，提高疼痛阈值，减少炎症活性物质的含量(如5-羟色胺等)，从而缓解疼痛。此外，He-Ne激光还能促进血管扩张和加速血流，改善皮肤血液循环，增强蛋白质合成和组织代谢，从而促进皮肤伤口的愈合。因此，采用He-Ne激光局部照射治疗，常用于治疗带状疱疹、睑腺炎、初期睑板腺囊肿、睑缘炎、眼部慢性溃疡、创伤愈合(眼挫伤)、眼睑毛发再生、急慢性湿疹、皮肤感染等^[39-41]。

3 红光疗法的安全性

       事实上，红光疗法已在临床上广泛用于全身疾病(包括眼部疾病)的治疗，并取得良好的疗效，但是其使用的安全性仍引起临床医师和患者的担忧。既往动物实验证实，高功率或持续的激光照射会引起视网膜的损伤。使用功率密度30 mw/cm²的He-Ne激光连续照射大鼠眼底3 d，每次15 min，其病理结果显示视网膜全层隆起，内、外核层排列紊乱，核间隙增大^[42]。Ao等^[43]用670 nm红光(功率密度25 mW/cm²或100 mW/cm²)照射色素大鼠1周，未出现明显不良反应，但是当功率密度高达500 mW/cm²时，部分大鼠的视神经乳头附近出现局部光感受器损伤。Wang等^[44]研究发现，在650 nm激光(功率2 mW)，每日照射30 min，6个月后鸡视网膜超氧化物歧化酶和视网膜血红蛋白水平显著降低。
       事实上，激光所致眼底损伤的受入射光波长、功率密度或辐照度、光斑大小及曝光时间等多重因素的影响^[11]。红光射入视网膜易被吸收^[45]，如使用不当可引起视网膜的损伤，故红激光的安全性是临床医生关注的首要问题。作为医用激光设备，其应满足安全性的基本要求，首先是应满足国家强制性标准《GB 9706.20—2000idt IEC 60601-2-22:1995医用电气设备 第2部分：诊断和治疗激光设备安全专用要求》中的相关标准，而以红光近视弱视治疗仪(红光治疗仪)为例，则根据该文件相关内容，红光治疗仪的设计和使用方法应满足《GB7247.1－2012idt IEC 60825.1-2007 激光产品的安全 第1部分：设备分类、要求》中的安全等级分类标准。该标准分别规定了一、二、三及四类激光设备的定义和检测标准，红光治疗仪作为需要使用者刻意在光束内凝视光源的设备，则必须满足归类为一类激光设备的标准(即眼睛直视也不会损害视网膜)才是最安全的激光设备。
       有研究者认为，当直径10 mm、功率2 mw激光通过直径4 mm瞳孔时，入眼功率为0.29 mW(小于0.39 mW)，故属于激光安全范围，但这种说法是对GB7247.1的曲解。事实上，入眼功率小于0.39 mW并非1类激光的评判标准，考虑到激光入眼后经眼屈光系统折射后在视网膜平面形成会聚，其辐照度相较于角膜平面将呈几何倍数增加，以及光束的形态、人眼的调节力、最大可能的瞳孔直径，0.39 mW是一个在模拟各种可能性而设置了各种检测条件下而测得的作为一类激光的可达发射极限(accessible emission limit, AEL)，并非简单理解为“实际入眼功率小于0.39 mW即为安全”。在此基础上，《ISO15004.2-2007眼科仪器—基本要求和试验方法——第2部分：光危害防护》虽然是一部非我国强制性标准的规范文件，但由于其专门针对眼科仪器，不仅适用于激光类设备，同时也适用于非相干光，而且最重要的是，其分析的AEL对于650 nm这种长波光，不再是考察模拟入瞳功率这种间接指标，而是考察视网膜接收到辐射的辐照度和辐亮度，故而是更有说服力的直接指标。根据ISO15004.2-2007的最新国际标准，1类激光的加权视网膜辐照度极限值为220 μ W/cm²(激光波长为305～700 nm)，因此，当临床医生选择相对安全的红光对患者进行治疗时，其实际测量的加权视网膜辐照度至少应低于这一标准。
       红光疗法在眼科临床应用广泛，其安全性亦备受瞩目。在控制近视进展方面，大量的临床研究证实了RLRL治疗的安全性。有学者使用635~650 nm红光疗法进行为期半年至一年的临床研究，在治疗期间均未发现患者双眼突然失明或暗点等严重的不良事件，亦无儿童、青少年报告经历眩光、闪光及失明等不良现象。Zhu等^[46]通过多焦视网膜电图(multifocal electroretinogram, mf ERG)、对比敏感度、OCT等评价RLRL治疗前后的安全性，结果显示mf ERG第一环P1波的响应密度和振幅在6个月时显著增加；在6个月和12个月时，高空间频率的对比敏感度显著提升；椭圆体带的相对反射率在6个月时显著升高(P = 0.029)，感光细胞节外段的相对反射率在6个月和12个月时显著升高(P < 0.001)，未见视网膜结构及功能性损伤。目前来讲，仅少量文献报道了RLRL治疗可能导致视网膜损伤的案例。Liu等^[47]的临床病例指出，一例12岁的女童在接受RLRL治疗5个月后出现双侧视力减退，OCT检查发现患儿双眼黄斑中央凹椭圆体带断裂、嵌合体带不连续，停止RLRL治疗3个月后，双侧黄斑区外层视网膜损伤部分恢复。尽管有少量案例报道了RLRL治疗造成眼底损伤的情况^{[13, 48]}，但目前尚没有较为长期的、大样本的文献报道。此外，有极少部分受试者因对红光疗法亮度无法耐受而退出治疗^{[13, 49]}。RLRL眼部照射过程中可出现后像反应，少数患儿照射后的后像时间过长而不能耐受。根据目前的临床经验，一般后像时间超过6 min仍未消失需密切关注。如照射后反复出现后像时间延长，需记录后像持续时间，并在眼科医生指导下完善眼底结构及功能的检查(包括视力、色觉、眼轴长度、角膜曲率、屈光度、对比敏感度、调节集合功能、三级视功能、视野、黄斑部OCT、光学相干断层扫描血管成像 (optical coherence tomography angiography, OCTA)、视觉诱发电位 (visual evoked potentials, VEP)、ERG等，及时调整照射频次或剂量，必要时停止照射，以最大程度确保照射眼的安全^[17]。2022年的RLRL辅助治疗近视的专家共识表明，罕见患儿(初步估计约1/20 000)在红光治疗的过程中因后像时间长、检查时发现椭圆体带断裂和中心暗点者，需及时终止治疗并就医，但这是否与红光照射存在相关性尚需要进一步研究证实^[48]。在视网膜相关疾病治疗方面，仅有少量临床试验报道。Siqueira等^[29]使用670 nm LED红光对10例干性AMD患者进行16周短期治疗，随访过程未见明显不良反应和视网膜结构性损伤。Markowitz 等^[50]利用PBM[包括黄光 (590 nm)、红光(660 nm)、 近红外光 (850 nm)]治疗干性AMD，研究发现PBM组有7例受试者报告了16项不良事件的发生(包括房颤、眼干、眼痛、瘙痒、闪光感、视物模糊等)。目前来讲，仅有少量报道记录了其治疗过程中的不良反应，故安全性有待进一步证实。红光疗法在弱视及眼睑皮肤疾病治疗领域应用最为久远，尚未见其严重不良事件的相关报道，有文献推荐了He-Ne激光使用的安全范围，其累计照射时间应小于104 s，眼致伤阈值为18 μw/cm^{2 [51]}。红光疗法相关参数详见表1。

表1 红光疗法的临床研究和动物实验文献参数汇总

                Table 1 Summary of clinical research and animal experimental parameters by red-light therapy

第一作者	研究类型、病种	红光类型	波长大小/nm	功率/密度/辐照度/照度	研究时长	研究结果	干预方法
Xiong[12]	临床研究；近视	单波长	650±10	红光功率：(2±0.5) mW 照度：约1 600 LUX	12月	RLRL诱导持续的脉络膜增厚	3min/次，2次/日， 每次间隔至少4 h， 5次/周
Jiang[13]	临床研究；近视	单波长	650	红光功率：(2±0.5) mW 照度：约1 600 LUX	12月	RLRL组眼轴和等效球镜增长值减少	同上
Liu[14]	临床研究；近视	单波长	650	红光功率：1.63 mW；照度：约1 600 LUX	4周	RLRL组眼轴缩短	同上
Xiong[16]	临床研究；近视	单波长	650±10	红光功率：2±0.5 mW 照度：约1600LUX	24月	RLRL停止治疗1年后会适度反弹	同上
Shen[19]	动物实验；大鼠（黄斑水肿）	单波长	670	功率密度：40 mW/cm2	6月	黄斑水肿明显改善	90 s/次，2次/日，9 d
Ghanbari[23]	动物实验；大鼠（甲醇中毒）	单波长	670	功率密度：28 mW/cm2-	不详	红光治疗能降低RGCs凋亡率；使caspase 3+、NO减少	照射144 s
Albarracin [24]	动物实验；大鼠（光损伤）	单波长	670	功率密度：9 J/cm2	1月	红光治疗使感光功能明显恢复	3 min/次，1次/日，照射5 d
Kirk[26]	动物实验；大鼠（视网膜色素变性）	单波长	670	功率密度：50 mW/cm2	不详	红光治疗增加视网膜线粒体细胞色素c氧化酶的活性	3分钟/次，1次/日
Siqueira[29]	临床研究；干性AMD	单波长	670	功率密度：50 mW/cm2	16周	视力、视野明显改善	88 s/次，1次/日，16周
刘莉静[35]	临床研究；弱视	宽波谱	红光610~710； 绿光530~570	不详	12月	红光闪烁治疗有助于矫正最佳矫正视力，降低弱视复发率。	10 min/次， 2 次/日，3 ~ 4次/周
艾则孜[38]	临床研究；弱视	单波长	632.8	红光功率：0.4 mW	6月	不支持低强度氦氖激光对儿童双眼屈光不正性弱视具有辅助治疗作用	3 min/次，1次/日，20次为1疗程
王斌[39]	临床研究；眼睑带状疱疹	单波长	632.8	红光功率：50 mW	4周	缓解急性期疼痛，缩短病程	15 min/次，1次/日，半个月为1个疗程
李建平[40]	临床研究；眼睑挫伤	单波长	632.8	红光功率：4.5 mW	10 d	减轻眼睑组织水肿、改善局部循环	60 min/次，1次/日，10 d为1个疗程
胡天鹏[41]	临床研究；眼睑慢性炎症	单波长	632.8	红光功率：≥20 mW	无	减轻眼睑局部炎症（包括睑缘炎、霰粒肿等）	照射时间30 min，1次/日，10 d疗程
杨蕴华[49]	临床研究；弱视	单波长	632.8	辐照度：15.29 μW/cm2	20 d	低功率氦氖激光综合治疗可提高弱视患者视力	3 min/次，1次/日，20次为1疗程

4 总结

       鉴于目前红光疗法在视网膜相关疾病的临床研究缺乏高质量的循证医学证据；RLRL控制近视进展的相关研究监测、随访时间普遍较短；有关红光疗法长期使用的眼底结构改变和功能性损伤等不良反应或并发症，以及停用后是否出现近视回退效应，仍需要进一步观察。因此，对于近视防控和视网膜相关疾病的治疗，红光疗法的有效性和安全性仍需大量的高质量、长时段、多中心的临床研究加以验证。在当前的临床实践过程中，我们仍需严格把控适应证、密切随访和监测眼部各项指标变化^[17]。

利益冲突

所有作者均声明不存在利益冲突。

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