角膜神经移植术治疗神经营养性角膜病变的研究进展

来源期刊：眼科学报 | 2024年10月第39卷第10期： 520-526 发布时间：2024-10-28 收稿时间：2024/11/6 9:08:41 阅读量：1158

作者：: 林丽霞1,

田东岳1,

林珣珣2,

许扬滨 2,

顾建军 2

: 1.中山大学中山眼科中心，眼病防治全国重点实验室，广东省眼科视觉科学重点实验室，广州 510060
: 2.中山大学附属第一医院整形外科，广州 510060

关键词：: 神经营养性角膜病变角膜神经移植角膜退行性改变神经移植; neurotrophic keratopathy corneal neurotization

DOI：: 10.12419/2312280001

收稿时间：: 2024-06-01
修订日期：: 2024-07-30
接收日期：: 2024-09-20

神经营养性角膜病变是一种与角膜神经退行性改变有关的疾病，表现为角膜神经的知觉和营养功能受损，导致角膜上皮缺损、角膜溃疡和角膜穿孔。目前对神经营养性角膜病变的主要治疗方式有药物治疗、非手术干预治疗和手术治疗，但是对于重度病变患者行药物治疗、非手术干预治疗通常效果不佳。对未恢复角膜神经营养功能的患者行角膜移植术，可能导致角膜移植术后上皮持续不愈合，因此恢复角膜神经营养功能是该类患者复明的重要前提。角膜神经移植术是重度神经营养性角膜病变患者恢复角膜神经营养功能，提高角膜知觉，改善角膜透明度的重要和有效的治疗方法。角膜神经移植术通过将具有正常功能的供体神经移植到麻痹眼角膜缘周围，使神经末梢重新长入角膜基质，恢复角膜知觉功能。随着角膜神经移植术的术式的不断改进，其良好的术后效果和优点已经渐渐凸显。文章基于作者结合团队在角膜神经移植术方面经验结合近年研究进展阐述了神经营养性角膜病变的治疗手段和不同术式在角膜神经移植术中的应用，并进行展望。

文章亮点

1. 关键发现

• 通过梳理神经营养性角膜病变的临床治疗现状，回顾角膜神经移植的发展史，展开角膜神经移植现状、并展望未来方向。

2. 已知与发现

• 神经营养性角膜病变的治疗困难，恢复角膜神经营养是角膜移植成功的关键前提条件。角膜神经移植是重度神经营养障碍角膜病变患者的一种重要治疗手段。

3. 意义与改变

• 微创间接角膜神经移植术后再生的角膜神经纤维较为纤细，同时角膜知觉的恢复和神经再生相比也有相对延迟的现象。术后 3 个月，活动期的神经营养性角膜病变患者的角膜上皮缺损全部愈合。

神经营养性角膜病变是一种与多种原因导致角膜神经退行性改变有关的疾病，表现为角膜神经的知觉和营养功能受损，进而导致角膜上皮缺损，影响泪膜、角膜上皮和基质的健康状态和完整性^[1]。既往报道中关于神经营养性角膜病变的患病率和发病率的信息很少，现有的数据是基于导致神经营养性角膜病变最常见的两种疾病发病率来推断，即疱疹病毒性角膜炎(发病率为1.22/10 000)和颅脑手术导致的三叉神经损伤(发病率为0.02/10 000)，神经营养性角膜病变总体发病率低于1.6/10 000^[2-4]。

1 神经营养性角膜病变的病理生理及发病机制

角膜是人体中最为敏感的结构，角膜的敏感度是结膜的 100 多倍，是皮肤的 400 多倍，而角膜的知觉是由角膜神经支配的，角膜神经为三叉神经眼支的分支，在三叉神经神经元中约占1.5% ^[5]，角膜神经具有知觉和营养功能，角膜神经的知觉功能体现在眨眼反射、感受痛觉和温度变化以及驱动泪腺分泌泪液，角膜神经的营养功能主要体现在它们通过分泌神经介质保护角膜的健康与完整。从皮质脊髓核、三叉神经节到角膜表面任一部分的神经损伤，均可能导致神经营养性角膜病变，引起神经营养性角膜病变的三叉神经损伤可以分为节前神经损伤 (从皮质脊髓核至三叉神经节的神经损伤)、节后神经损伤 (从三叉神经节至角膜表面的神经损伤)及眼表损伤，常见的节前神经损伤因素有颅脑手术导致三叉神经受损，常见的节后神经损伤因素有射频消融术治疗三叉神经痛导致的神经损伤以及严重的面部感染或外伤，常见的眼表损伤因素有感染性角膜炎(尤其是疱疹病毒感染)、热化学烧伤、长期佩戴角膜接触镜以及全身性疾病如糖尿病引起的眼部并发症等^[6]。

2 神经营养性角膜病变的临床表现

临床上一般使用棉丝轻触角膜中央和周边区域进行角膜敏感性的定性测量或使用Cochet-Bonnet角膜知觉测量仪进行角膜敏感性的定量测量^{[7- 8]}。角膜共聚焦显微镜通过在细胞水平上观察角膜的各层结构，可用于评估角膜基质和基底膜下神经的密度和形态^[9]。裂隙灯检查及角膜荧光素染色可用于评估角膜上皮缺损的严重程度及是否存在角膜溃疡、角膜穿孔^[10]。神经营养性角膜病变主要表现为角膜知觉的减退或缺失、角膜上皮缺损及泪膜稳定性下降，根据Mackie分期，将神经营养性角膜病变分为3期：1期表现为轻度角膜上皮缺损，荧光素染色点状着染；2期表现为持续性角膜上皮缺损，荧光素染色片状着染；3期表现为角膜溃疡或溶解^{[1, 11]}。

3 神经营养性角膜病变的治疗方式

神经营养性角膜病变的治疗目的是阻止病情的进展并改善神经营养性角膜病变导致的角膜知觉和营养功能障碍，其治疗方式可以分为药物治疗、非手术干预治疗和手术治疗，根据神经营养性角膜病变的严重程度和Mackie分期进行阶梯治疗。对于轻度神经营养性角膜病变(Mackie1期)，治疗目的是防止角膜上皮缺损并促进上皮缺损的愈合，一般是使用无防腐剂的人工泪液、泪点栓塞等无创性手段。对于中度神经营养性角膜病变(Mackie2期)，治疗目的是促进角膜上皮缺损的愈合，并防止发生角膜溃疡或角膜溶解，在1期治疗基础上选择自体血清、Cenegermin类滴眼液及角膜绷带镜等治疗。Cenegermin类滴眼液是一种重组人神经生长因子类药物，能够促进角膜上皮增殖、诱导基质愈合和营养神经^[12-14]，在2018年被美国食品和药物管理局(Food and Drug Administration, FDA)批准用于神经营养性角膜病变的治疗，但部分病例停药后疾病复发。对于重度的神经营养性角膜病变(Mackie3期)，治疗目的是促进角膜上皮缺损的愈合，并防止角膜溃疡溶解加重发生角膜穿孔，可进一步选择睑缘缝合、角膜移植术或角膜神经移植术^[10]。这些重度神经营养性角膜病变患者在角膜神经纤维未恢复的情况下行角膜移植，会影响角膜移植术后上皮愈合，甚至造成角膜移植术后再发角膜溶解，因此角膜神经再生是保证重度神经营养性角膜病变患者复明的重要条件，而角膜神经移植是角膜神经再生的一种有效治疗手段。

4 角膜神经移植现状

角膜神经移植术的主要适应证是因肿瘤、外伤、颅脑手术或疱疹病毒感染引起三叉神经损伤、造成严重的角膜知觉减退或缺失，且使用其他各种治疗方法均无明显效果的神经营养性角膜病变^[11]。通过直接或间接的角膜神经移植术将供体神经移植至麻痹眼角膜缘，促使角膜神经重新生长，重建角膜神经的营养和知觉功能。1981年Samii等^[15]报告了第1例角膜神经移植术，术后患者仅恢复部分角膜营养功能，未能恢复角膜知觉；2009年Terzis等^[16]成功地进行了第1次具有治疗意义的角膜神经移植术，术后患者角膜知觉均有不同程度的改善，基于Terzis等的手术方式，近年来发展了各种不同术式的角膜神经移植术，并获得良好的临床效果。

4.1 供体神经的选择

角膜神经移植相关供体神经的选择主要考虑供体神经的功能、位置及预后等因素，目前常用于角膜神经移植的供体神经包括滑车上、眶上、眶下及耳大神经。
滑车上神经：起源于三叉神经眼支，为额神经分支，在眶顶骨膜与上睑提肌之间前行，距正中线约2 cm，经滑车上方出眶，分布于鼻背及内眦附近皮肤^[17]。
眶上神经：起源于三叉神经眼支，为额神经分支，在眶顶骨膜与上睑提肌之间前行，距正中线约2.5 cm，经眶上切迹伴眶上血管穿出，分布于额顶及上睑部皮肤^[17]。
眶下神经：起源于上颌神经，经眶下裂入眶，行经眶下沟、眶下管，由眶下孔分数支出眶，分布于下睑、鼻翼和上唇的皮肤和黏膜^[18]。
耳大神经：起源于第2、3颈神经，是颈丛皮支中最大的分支，自胸锁乳突肌后缘中点向下颌角方向穿出，穿经颈深筋膜，沿颈外静脉后侧平行上升，分布于腮腺和咬肌下部、耳廓后面和乳突部的皮肤^[19]。
腓肠神经：由腘窝内腓总神经发出的腓肠外侧皮神经和发自胫神经的腓肠内皮神经汇合而成，分布于小腿后外侧和外踝、足外侧和第4、5趾的皮肤^[20]。

4.2 不同的角膜神经移植手术方式

根据供体神经是否需要间置神经移植物，角膜神经移植术可以分为直接角膜神经移植术和间接角膜神经移植术。直接角膜神经移植术可以选择同侧或对侧眶上神经、眶下神经或滑车上神经作为供体神经，直接取供体神经移植于角膜缘。间接角膜神经移植除了眶上神经、眶下神经或滑车上神经外，还可以选择耳大神经作为供体神经，在此基础上可选择腓肠神经作为间置神经移植物，将同侧或对侧供体神经牵引延长至患眼角膜缘，将神经支末端分散后均匀分布固定于角膜缘各个方位。也有部分文献报道选择耳大神经、前臂外侧皮神经或者同种异体脱细胞神经移植物作为间置神经移植物。术毕可根据情况选择睑缘缝合，保护眼表。
4.2.1 直接角膜神经移植术
2009年Terzis等^[16]首次在6例神经营养性角膜病变患者中进行对侧眶上缘作双冠状切口的眶上或滑车上神经移植术。6例患者术前麻痹眼角膜完全失去神经支配，术后角膜知觉恢复、角膜透明度改善和视力提高，并且没有发现角膜溃疡或其他神经营养性角膜病变进展的迹象，1例患者术后随访中发现感觉神经分支上神经瘤形成。该术式因损伤大、耗时长，已逐渐被淘汰。
2016年Jacinto等^[21]报道1例同侧半冠状切口的眶上神经移植术，在术后8个月的随访中发现角膜基质混浊改善，对角膜表面4个象限进行角膜敏感性的定性测量结果显示角膜知觉明显恢复、视力提高，2年后患者病情稳定，视力和眼表情况进一步改善，随访期间未见明显的术后并发症发生。
2016年6月，在意大利干细胞和眼表学会大会上，Gennaro等介绍了同侧眶下神经移植术，会议报告了同侧三叉神经眼部损伤患者的麻痹眼角膜神经重新生长，但相关文献未见发表。
2018年Leyngold等^[22]在2具新鲜尸体的额部成功地进行内镜下同侧眶上神经深段至角膜缘的转移，验证了内镜下行眶上神经移植的可行性。他们随后在1例神经营养性角膜病变的患者中，成功地在内镜下将眶上神经的深支转移到对侧麻痹眼^[23]。在术后5周的随访中，观察到患者的角膜上皮缺损愈合，在术后3个月的随访中，患者角膜上皮保持完整，对其进行角膜敏感性的定性测量发现角膜周围和中央区域的敏感性改善，与传统的直视下直接角膜神经移植术相比，在减少失血、前额水肿、术后愈合时间以及降低面部神经损伤和血肿的风险等方面，内镜术式更具有优势。
4.2.2 间接角膜神经移植术
2014年Elbaz等^[24]在3例神经营养性角膜病变的儿童患者中进行以腓肠神经作为间置移植物的单侧或双侧的眶上神经或滑车上神经移植，2例患者行单侧角膜神经移植术，1例患者行双侧角膜神经移植术；2017年Weis等^[25]报告了在成人患者中施行该方法的可行性，同年Sepehripour等^[26]在1例神经营养性角膜病变的婴幼儿患者中实施该手术并取得成功。该术式报道的所有患者在术后角膜知觉均得到改善。
腓肠神经作为间置供体神经，还可以作同侧耳大神经移植，2018年Jowett等^[27]对2例神经营养性角膜病变的患者实施以腓肠神经作为间置移植物的同侧耳大神经移植术。2例患者在术后9个月内观察到视力、角膜清晰度、角膜知觉改善，通过共聚焦显微镜观察到角膜神经化，术前与术后5个月的角膜地形图对比发现术后角膜的曲率和厚度明显改善，且未见术后并发症发生。
2018年Benkhatar等^[28]报道了1例以耳大神经作为间置移植物的对侧滑车上神经移植，术后6个月，共聚焦显微镜证实角膜上皮下大量神经纤维再生，术后9个月，角膜敏感性的定量测量评分达到10 mm，但是角膜瘢痕及新生血管并未明显改善。
除此之外，也有报道将同种异体脱细胞神经作为间置供体神经进行神经移植。2019年Leyngold等^[29]在7例神经营养性角膜病变的患者中进行了以同种异体脱细胞神经(Avance神经移植物)作间置移植物的同侧或对侧滑车上、眶上或眶下神经移植术。术后7例患者恢复角膜知觉、角膜上皮缺损愈合，术后4个月通过角膜共聚焦显微镜观察到角膜基质中的神经密度增加。尽管临床报道有一定的效果，同种异体脱细胞神经移植相较自体神经移植仍存在潜在缺陷。首先，异体神经接合可能会增加神经瘤形成的发生率，导致神经轴突再生无法到达角膜^[29]。其次，为了使异体神经无免疫原性，脱细胞处理的异体神经缺乏轴突再生至关重要的施旺细胞，由于宿主神经残端的施旺细胞分裂和长距离迁移能力有限，在超过3 cm的情况下异体脱细胞神经的轴突再生性能较差^[30-32]。相关文献报道使用异体脱细胞神经移植搭桥距离不应超过3～4 cm，应用范围有限^[33-34]。因此，同种异体脱细胞神经移植的术后结果还需进一步探索^{[29- 35]}。

5 讨论

神经营养性角膜病变的临床治疗仍然非常棘手。目前的传统疗法如治疗性接触镜、睑缘缝合、羊膜移植只是针对疾病的症状进行缓解治疗，角膜神经移植术根据病因进行针对性治疗，是值得尝试的手段。虽然已有不少临床医生开展角膜神经移植术，鉴于该手术的复杂性，可能涉及整形外科及神经外科等多学科联合手术，目前仍未广泛开展。因此临床研究资料以病例报告为主，尚无大样本量的随机对照临床研究针对不同类型的角膜神经移植术的临床效果进行比较分析。Wolkow等^[36]汇总分析了2018年前报道的32例不同类型手术方式病例，有12例患者接受了直接角膜神经移植术，20例患者接受了间接角膜神经移植。绝大多数患者(31例)术后知觉均得到改善，知觉恢复的中位时间为0.5年(标准差为1年，范围为0.1～5年)；视力术后改善的比例达到71.8%(32例)。目前尚未有文献报道不同术式患者术后角膜预后情况的差异，但使用腓肠神经作为间置供体神经的间接角膜神经移植术在全世界范围内应用较为广泛。考虑到传统的直接角膜神经移植术的手术过程复杂，并发症发生率偏高，更推荐以微创的术式行角膜神经移植术。笔者在开展微创间接角膜神经移植术式过程中发现再生的角膜神经在术后早期共焦显微镜下神经纤维较为纤细，同时角膜知觉的恢复和神经再生相比也有相对延迟的现象。由于再生的角膜神经其传导的神经通路发生了改变，神经刺激经移植的腓肠神经进入了对侧眶上神经再到大脑皮层，可以理解为神经中枢对产生的神经刺激需要一个适应的过程。采用此方式治疗的部分患者也诉说早期于术眼滴滴眼液，在对侧额面部产生了感觉。在神经移植术后约3个月内，活动期的神经营养性角膜病变患者的角膜上皮缺损全部愈合。此现象说明即使是部分的角膜神经再生，其分泌的神经生长因子也足以使角膜溃疡得到愈合和眼表环境的稳定。另外，笔者也发现单纯的三叉神经损伤较多发的颅面神经损伤，其角膜上皮的缺损愈合和角膜神经的再生更为快速。此现象说明眼表的相对稳定，也是角膜神经再生的一个重要条件。虽然目前的共焦显微镜只能观察到角膜上皮下的神经纤维，但可以设想，在合并面神经损伤的患者，暴露性角膜炎不仅对角膜上皮会产生损害，对角膜上皮间的神经纤维再生也是一个重要危险因素。因此，对于多发颅面神经损伤的患者而言，改善眼表、必要的睑缘缝合或面神经功能的重建，都是需要考虑的因素。
值得注意的是，部分角膜神经移植患者描述了术后供体神经支配区出现感觉缺陷，术后感觉缺陷包括麻痹、疼痛和感觉过敏。对于进行眶上神经或滑车上神经移植的患者，感觉缺陷多发生于前额；进行耳大神经移植的患者，感觉缺陷多发生于耳廓、乳突；进行腓肠神经移植的患者，感觉缺陷多发生于脚背外侧；进行眶下神经移植的患者，感觉缺陷多发生于脸颊、上唇。进行间置自体神经移植物的角膜神经移植术的患者，有可能产生两个部位的感觉缺陷。目前没有任何关于眶上或滑车上神经移植供体部位感觉缺陷发病率的回顾性研究，为了评估供体神经支配区域感觉缺陷对患者生活质量的影响以及感觉缺陷恢复的时间，需要进一步对感觉缺陷发生的病理生理机制进行研究。此外，间接角膜神经移植术后还可能发生神经接合处的神经瘤，神经瘤是由局部成纤维细胞、巨噬细胞、肌成纤维细胞和神经束膜细胞增殖引起的，常伴有刺痛感、烧灼感及感觉异常等症状^[37]。

6 总结和展望

尽管角膜神经移植仍然处于初步阶段，但其在改善患者角膜知觉方面的可行性已经得到验证。随着技术的不断演进，手术方法的改进成为推动治疗效果提升的关键因素。尽管由于角膜神经移植涉及神经供体获取，通常需要多学科联合手术，限制了手术的广泛开展，临床医生们仍致力于寻求更有效、更精细的操作方式，以确保患者能够获得更为显著和持久的角膜感觉恢复。
令人期待的是，神经移植领域涌现出一系列创新材料，包括天然神经导管(血管，肌肉)、天然聚合物(胶原蛋白，藻酸盐)以及合成聚合物(聚四氟乙烯，聚乙醇酸，聚己内酯)等^[38]，异体脱细胞神经替代物便是其中之一。这些新型替代材料的引入为角膜神经移植开辟了崭新的前景，这些发展引起了医学界的广泛关注，未来或将见证神经移植领域的巨大突破。随着研究的深入和技术的不断完善，有望出现更多创新性的治疗方法，为需要角膜神经修复的患者带来更为可靠和有效的选择。

利益冲突

所有作者均声明不存在利益冲突。

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