文章亮点

1. 关键发现：

 · 免疫抑制状态下弓形虫视网膜炎的表现不典型，特征包括大片状视网膜坏死性病灶、无猫接触史、可以不伴有玻璃体混浊。

2. 已知与发现：

 · 弓形虫视网膜炎的典型特征为视网膜局灶性黄白色坏死灶伴严重玻璃体混浊，形成特征性的“浓雾中的车灯”影像，以及多伴有猫接触史，病灶呈多发且新旧病灶并存。本研究报道了免疫抑制状态下的非典型弓形虫视网膜炎，且都被误诊为病毒性视网膜炎，抗病毒治疗无效，而抗弓形虫治疗后病灶吸收。

3. 意义与改变：

 · 临床医生应高度警惕免疫抑制人群中弓形虫视网膜炎的可能性，及时进行房水弓形虫DNA检测有助于明确诊断，从而提高预后。

        弓形虫（toxoplasma gondii）是一种广泛分布的单细胞寄生虫，是一种常见的人畜共患病的病原体。猫是弓形虫的终宿主。人类感染弓形虫的途径包括先天性（母婴传播）或者后天性，极少通过输血传播。其中后天性传播主要通过以下途径：摄入含有弓形虫虫卵的未经煮熟的哺乳类动物的肉类（如猪肉、羊肉、牛肉等）、饮用被污染的水或接触被污染的土壤等。大多数免疫功能正常的人感染弓形虫后，不会出现明显症状，呈隐性感染状态。在全球人群中，血清阳性率为20%~30%，同时存在一定的地区差异^[1，2]。
        视网膜是弓形虫感染的常见靶器官，临床表现为弓形虫视网膜炎，其典型特征为视网膜局灶性黄白色坏死灶伴严重玻璃体混浊，形成特征性的“浓雾中的车灯”影像，病灶多发且新旧病灶并存。然而，在免疫抑制状态下，弓形虫视网膜炎的临床表现常显著偏离典型特征，可能表现为无明显玻璃体混浊、视网膜呈现大片状黄白色坏死灶，且患者常无猫接触史，导致临床误诊风险显著增加。免疫抑制状态，如长期使用大剂量免疫抑制药物或伴随全身免疫性疾病，可能改变疾病的自然进程，掩盖典型体征，增加诊断难度。为探讨这一特殊人群的临床特点及误诊原因，本研究对3例（5眼）免疫抑制状态下表现为非典型弓形虫视网膜炎的患者进行了回顾性分析，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 研究对象

        收集2021年9月—2023年4月就诊于中山大学中山眼科中心，视网膜表现为坏死性病灶、房水弓形虫DNA阳性、经过抗弓形虫治疗有效的患者。排除标准：1）具有弓形虫视网膜炎典型改变的患者；2）检测有活动性梅毒、结核分枝杆菌感染者，或曾有其他特殊病原微生物感染病史者（如巴尔通体、登革病毒等）。本病例报道遵循《赫尔辛基宣言》，且已获得患者的知情同意。

1.2 方法

        患者的检查包括最佳矫正视力(best corrected visual acuity, BCVA)、眼压检查、裂隙灯显微镜检查、广域眼底彩照TNF506（中国温州高视雷蒙光电科技有限公司）、光学相干断层扫描(optical coherence tomography, OCT， Spectralis HRA+OCT，德国海德堡公司）等眼科检查。实验室检查包括房水弓形虫DNA和人疱疹病毒DNA，以及血常规、梅毒、结核分枝杆菌、人类免疫缺陷病毒抗体等葡萄膜炎常规血清免疫学检查，以排除其他合并感染。

2 结果

        共纳入3例女性患者，年龄为31~34岁，均有长期服用免疫抑制药物病史，患者的病史、误诊原因分析以及预后见表1。

2.1 病例1

        患者因“左眼视力下降1月余”就诊于当地医院（图1），具体诊疗经过和全身情况见表1。右眼1年前因“葡萄膜炎”治疗后，无光感，此次未接受任何治疗。左眼治疗经过和效果见图2。患者初次就诊时眼底如图2A~C，房水爱泼斯坦-巴尔病毒（epstein-barr virus，EBV，又称EB病毒）阳性，接受抗病毒治疗1个月后，坏死灶呈进行性加重（图2D~F）。
        2021年9月10日就诊本院后，复查房水弓形虫定量DNA阳性后，开始接受抗弓形虫治疗：阿奇霉素0.5 g顿服（由于肾功能不足，根据肾小球滤过率换算所得），复方磺胺甲𫫇唑，每次960 mg,每日3次口服，局部用地塞米松滴眼液，每日6次，地塞米松眼膏，每晚1次，在风湿科医生会诊下，逐渐减量免疫抑制药物的使用剂量。脑部磁共振成像（magnetic resonance imaging, MRI）检查未见异常。图2G~L显示坏死灶逐渐吸收的过程。

2.2  病例2

        患者因“双眼先后视力下降2周”就诊当地医院眼科，由于有褥疮，培养显示金黄色葡萄球菌感染，在外院先诊断为“内源性眼内炎”，全身抗生素治疗2周后，无好转，双眼玻璃体见中重度混浊（图3A、B）和视网膜坏死灶。随后检测房水提示EBV阳性，在当地医院诊断为“视网膜坏死”，进行了全身和口服抗病毒治疗、眼内注射抗病毒治疗，以及局部糖皮质激素治疗，治疗后玻璃体混浊减轻，但是患者视力进一步恶化。2022年4月22日转诊至我院门诊时，眼底图和OCT见图3C~H。尤其是图3G、H显示典型的坏死性改变。复测右眼房水弓形虫定量DNA提示强阳性，弓形虫视网膜炎诊断成立。患者脑部MRI检查未见异常。         就诊本院后，予抗弓形虫治疗，包括阿奇霉素1.0 g顿服，复方磺胺甲𫫇唑，每次960 mg,每日3次，局部地塞米松滴眼液，每日6次，地塞米松眼膏，每晚1次，在风湿科医生会诊下，停用抗生素，逐渐减量免疫抑制药物的使用剂量。治疗10 d的眼底图见图4A~F。

2.3 病例３

        患者因“双眼先后视力下降1月余”于2022年10月26日于本院就诊，患者的全身情况和眼部体征见表1和表2。其在外院已接受全身和玻璃体腔抗病毒治疗、视网膜激光光凝治疗，但双眼病情进行性加重，并且右眼的坏死灶已经累及黄斑区，眼底图见图5A、B，OCT显示视网膜坏死性改变（图5C~F）。         就诊本院后，取左眼房水检测，结果显示弓形虫定量DNA阳性，予以抗弓形虫治疗，包括阿奇霉素1.0 g顿服；复方磺胺甲𫫇唑片，每次960 mg,每日3次；局部地塞米松滴眼液，每日6次；地塞米松眼膏，每晚１次。在肝移植科医生会诊下，减少免疫抑制药物的使用量。脑部MRI复查结果显示，脑部弓形虫感染，虽然患者暂无脑部症状，见图6A。在抗弓形虫治疗2个月后，复查脑部MRI显示脑部病灶全部吸收（扫描部位不完全在同一个平面），见图6B。

３ 讨论

        本报道中3例弓形虫视网膜炎的患者均为无猫接触史的免疫力低下的人群，包括2例SLE患者及1例肝移植术后患者，其中2例为双眼发病，1例为单眼发病。在这些病例中，弓形虫视网膜炎极易被误诊为病毒性视网膜炎，呈大片状改变，尤其部分患者合并房水EBV阳性，进一步加大了误诊的可能性。
        EBV属于人类疱疹病毒，在人群中的血清抗体的阳性率高达90%以上，通常为潜伏感染，潜伏的部位包括腮腺、上皮组织和血液中的B细胞等^[3-6]。虽然EBV和巨细胞病毒（cytomegalovirus，CMV）、带状疱疹病毒（varicella-zoster virus，VZV）、单纯疱疹病毒（herpes simplex virus, HSV）同属于人类疱疹病毒，但EBV不是引起视网膜病毒感染的病原体。EBV在房水中表现为阳性的原因可能是EBV感染机体后，其病毒核酸以附栓子（episome）的形式拴在机体的核酸上^[7]。当机体细胞裂解坏死时，附栓子的EBV核酸就会脱落下来，从而被PCR检测到。因此房水EBV阳性并不能作为诊断ARN的诊断依据。还需要注意的是房水EBV阳性引起的另外一个疾病是原发性眼内T细胞淋巴瘤^[8]，这里不再展开讨论。
        JAMA Ophthalmology上的一项研究^[9]报道了慢性SLE患者中出现了视网膜坏死样改变，抗病毒治疗无效后，眼球摘除病理后发现EBV阳性，作者认为该病例是首例EBV病毒感染的视网膜坏死，但作者没有对弓形虫视网膜炎进行鉴别诊断。同时，在Ophthalmology^[10]和BJO^[11]上也分别报道了SLE患者的视网膜炎被误诊为病毒性视网膜炎在接受抗病毒治疗后病情加重，重新评估后改为抗弓形虫治疗而病情好转的案例，与本研究报道的相似。
        如今，器官移植变得越来越常见，移植后需常规应用免疫抑制治疗。这些治疗会导致患者免疫力下降，从而容易产生机会性病原体感染。疱疹病毒，尤其是VZV和HSV，以及巨细胞病毒CMV，是移植后最常见的继发性感染病原体。除了病毒，当视网膜出现坏死性变化时，还需要考虑弓形虫感染。一些早期关于实体器官移植后视力模糊的报告就有被误诊为病毒感染产生视网膜脉络膜炎的情况^[12]。在这些情况下，患者的视力仅应用抗病毒治疗病情很差，甚至恶化^[13-14]。弓形虫感染既可能是源自供体，也可能是因为器官移植后长期接受免疫抑制治疗而新发的。目前没有临床指南指导弓形虫的预防医学或常规检测。因此，找到正确的病原体并迅速予以干预以防止后续严重的损害对研究者是一项挑战。
        另外，器官移植患者处于免疫抑制状态（如肝移植术后长期使用免疫抑制药物），弓形虫感染不仅局限于眼部，还可能累及中枢神经系统（如脑部），即使患者暂无神经系统症状。弓形虫是一种嗜神经性寄生虫，在免疫功能低下人群中，脑部是其常见的感染靶器官之一，可导致脑炎、脑脓肿等严重并发症，增加患者病死率^[15]。若未及时筛查和治疗，潜伏性感染可能进展为显性脑部病变，导致严重神经功能损害甚至危及生命。因此，对于免疫抑制状态下的弓形虫视网膜炎患者，常规进行脑部弓形虫感染筛查具有重要临床意义。
        弓形虫感染视网膜表现为黄白色坏死样改变，OCT表现为累及视网膜全层的视网膜结构紊乱、视网膜坏死，呈致密强反射信号。玻璃体炎性混浊是眼内弓形虫感染的一个重要体征。然而，在免疫抑制状态的患者中，由病原体感染引起的玻璃体炎症反应都相对较轻，可能导致不合并玻璃体混浊的弓形虫视网膜感染，本报道中的3例患者也没有出现典型的“雾中的车头灯”（headlight in the fog）样改变^[16]，从而增加了正确诊断的难度。然而，免疫抑制状态下弓形虫感染体征也可能更为严重，其原因主要与机体免疫防御机制的缺陷有关。弓形虫是一种细胞内寄生虫，机体对其的免疫控制主要依赖T细胞介导的细胞免疫反应，特别是辅助性 T 细胞 1（T helper-1 cell，Th1型）免疫应答和细胞毒性T淋巴细胞（CD8+ T细胞）的细胞毒性作用^[17]。在正常免疫状态下，γ-干扰素（interferon-gamma, IFN-γ）、白细胞介素-12（interleukin-12, IL-12）等细胞因子能够激活巨噬细胞和其他免疫效应细胞，有效控制弓形虫的复制和扩散，使感染局限于局部组织^[18]。然而，在免疫抑制患者中，如SLE患者长期使用糖皮质激素和免疫抑制剂，或器官移植患者接受抗排斥治疗，这些药物显著抑制了T细胞功能和细胞因子的产生^[19],无法维持对弓形虫的免疫控制。因此，在免疫抑制状态下，弓形虫能够不受控制地快速复制，导致广泛的组织坏死和炎症反应，临床表现为大片状视网膜坏死、病变进展迅速、双眼受累概率增加 ^[20]，抗病毒药物无法发挥作用。当持续受病毒感染，患者视网膜炎可能进一步恶化，视网膜坏死加剧，最终导致眼球剜除的结局。
        在免疫抑制状态下，弓形虫视网膜炎的非典型表现（如大片状视网膜坏死、无玻璃体混浊、无猫接触史）易被误诊为病毒性视网膜炎或急性视网膜坏死（acute retinal necrosis syndrome, ARN）。早期采集房水进行病原体检测是明确诊断的关键步骤，可显著缩短误诊时间，避免不适当的抗病毒治疗导致病情恶化。由于房水检测手段的逐渐精细化，弓形虫感染的检出度越来越高。目前，临床主要的检查手段包括聚合酶链反应（polymerase chain reaction, PCR）检测技术以及抗弓形虫IgG抗体检测。PCR能够在弓形虫DNA浓度极低的眼内液样本中实现检测，其中数字滴度PCR（droplet digital polymerase chain reaction, ddPCR）在检测和定量方面具有极高的灵敏度和准确性，在精确度方面优于传统的荧光定量PCR（quantitative polymerase chain reaction, qPCR）方法^[16]。对于视网膜坏死，尤其是临床表现不典型的、免疫功能低下或免疫紊乱的患者，眼科医生也应考虑采集眼内液，检测弓形虫DNA，排除弓形虫感染。对于很难鉴别的患者，眼底改变呈现黄白色坏死病灶时（表３），在常规考虑病毒感染的同时，也应增加弓形虫DNA的检测。         弓形虫视网膜炎是免疫抑制状态人群一种常见的眼部机会性感染，临床表现和体征与病毒感染非常相似。在免疫抑制状态人群中，视网膜出现大片状坏死，玻璃体无明显混浊时，无论是否有猫接触史，眼科医生都应注意鉴别弓形虫视网膜感染。本研究病例都是免疫抑制状态人群，同时患者多合并全身用药，临床医师在治疗这类患者时，需要注意根据患者的免疫状态调整全身和局部抗感染治疗，以及抗弓形虫治疗。并且需要注意联合用药时的药物相互作用，避免并发症。

声明：

      1. 在本文的准备与撰写过程中，作者未使用任何生成式人工智能（GenAI）工具或服务，研究设计、数据收集与分析、病例整理、文稿撰写及修订等所有工作均由作者独立完成，确保本文内容的真实性、准确性与科学性，作者对本作品内容承担全部责任。
2. 本论文的病例3的部分图片以Clinical Challenge的形式发表于JAMA Ophthalmology 2024。

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