2.5 眼科超说明书用药排名前 10 的药品

    根据各医院收集的调研表，统计出排名前10的药品，超说明书用药均为注射剂，分别是妥布霉素、庆大霉素、50%葡萄糖、地塞米松、两性霉素B、丝裂霉素、头孢呋辛、雷珠单抗、曲安奈德和维生素C，主要用于抗眼部感染、抗炎、减轻角膜水肿、抗新生成血管生成、抗瘢痕形成、视网膜病变、黄斑水肿及角膜化学伤等。

2.6 眼科超说明书推荐级别分布

    根据循证医学证据来源及眼科超说明书用药推荐级别，1级 有8项(12.3%)，2级 有2 9项(44.6%)，3级有24项(43.1%，表5)。

表5 眼科超说明书用药推荐级别分布

Table 5 Distribution of recommended levels of off-label drug use in ophthalmology

    本研究分析发现在眼科超说明书用药61项中，占比前3为：超给药途径3 2项(52.5%)、超适应证且超给药途径14项(23.0%)、超适应证用药13项(21.3%)。其中抗菌药物27项(43.5%)。眼部感染性疾病如角膜炎、眼内炎病情发展快^[52]，临床上没有眼部给药的上市注射剂。头孢菌素类药物在溶液中的稳定性低^[53]，故没有上市的滴眼剂，全身给药受限于很多药物不易透过血眼屏障进入眼内^[54]，故临床涌现了较多抗菌药物超适应证、超给药途经用药，而超剂量和超人群给药在眼科较少见。眼科感染性疾病如结膜炎、角膜炎及眼内炎常见的致病菌，在我国以表皮葡萄球菌、金黄色葡萄球菌、凝固酶阴性葡萄球菌、铜绿假单胞菌、肺炎链球菌、草绿色链球菌为主^[55]。而美国结膜炎、角膜炎、眼内炎的最主要致病菌分别为金黄色葡萄球菌(35.5%)、铜绿假单胞菌(27.0%)、表皮葡萄球菌(30.3%)，真菌以念珠菌(79%，其中50%为白色念珠菌)等为主^[56]。妥布霉素、庆大霉素为氨基糖苷类药，尽管其因眼内或结膜下给药可致黄斑坏死而禁用^[57]，但临床普遍使用以上2种药物加入氯化钠中结膜囊冲冼，均未见不良反应的报道。头孢他啶为第3代头孢菌素，对铜绿假单孢菌有较强的作用，眼内注射及临配滴眼液用于细菌性眼内炎治疗^{[9 -10,12]}。头孢呋辛钠用于白内障手术前房注射预防表皮葡萄球菌感染^[10,13]，万古霉素对耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌感染有效，眼内注射及临配滴眼液用于细菌性眼内炎^[15]。真菌性眼内炎起病急剧，以伏立康唑^[23]、两性霉素B^[22]眼内注射及临时配制成滴眼液治疗效果佳。糖皮质激素具有较强的抗炎作用和良好的通透性，但全身给药不良反应多，眼科手术由于手术损伤导致手术后炎证反应，而糖皮质激素注射剂目前仅有地塞米松眼内植入剂和氟氢松玻璃体植入剂，且价格贵，因此眼科手术后多采用地塞米松磷酸钠注射液^[27]眼局部注射，而曲安奈德注射液主要用于术后抗增殖^[58]、甲状腺眼病^[59]和玻璃体染色^[29]。眼科青光眼小梁切除术、部分胬肉手术、准分子激光治疗角膜切除术等常辅助用氟尿嘧啶或丝裂霉素这类抗肿瘤药物，如作为青光眼手术中辅助用药，在小梁切除部位和(或)术后结膜给药^[37]，通过影响切口愈合从而增加滤过术的成功率^[34,37]。丝裂霉素因对眼内组织毒性大，用于术中小梁切除部位的结膜下时注意避免药物渗入眼内。在角膜手术时，丝裂霉素可用于胬肉切除后，可减少消除角膜混浊中瘢痕形成^[60-61]，同时预防准分子激光治疗角膜切除术中，激光烧灼角膜上皮后的瘢痕形成^[36]。以上手术治疗对疾病有一定疗效，但不能清除所有增殖细胞，残留的细胞又迅速增生，导致疾病复发。因此，在手术治疗的同时尚须应用一些辅助疗法如氟尿嘧啶、丝裂霉素抑制细胞增生从而提高手术成功率。低浓度阿托品滴眼液用于近视防控，尚未有上市制剂，只有医院制剂，部分医院使用阿托品注射液配制0.01%阿托品滴眼液^[42-43]具有较好近视防控效果。

    雷珠单抗眼内注射剂、阿柏西普眼内注射剂是抗新生血管生成药，但某些用于眼科的适应证目前仍属于超说明书用药。如相较于国内说明书，美国FDA已批准雷珠单抗用于糖尿病视网膜病变^[7-8] 、早产儿视网膜病变^[62]、新生血管性青光眼^[30]，阿柏西普用于视网膜静脉阻塞^[32,63]、早产儿视网膜病变^[33,38]等。由于以上疾病均是由于血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)触发的缺氧组织中的内皮细胞增殖、细胞迁移、血管渗漏和血管生成的作用，因此抗VEGF治疗是一种以雷珠单抗或阿柏西普为主要药物的有效疗法。艾地苯醌片大剂量口服用于与Leber氏遗传性视神经病变有关的视觉障碍^[64]。

    本集团眼科医院《推荐目录》共纳入32种超说明书用药药品，61项超说明书用药，均附有相应循证医学证据，按照美国FDA、EMA、日本PDMA批准，1级有8项(13.1%)；依据国际/国内主流指南和专家共识，2级有2 9项(47.5%)；以上2类推荐主要弥补说明书修改相对滞后的不足，用药疗效相对确切，循证医学证据充分，临床使用风险较低。依据国内外学术期刊文献，3级有24项(39.3%)，此类推荐级别较低，有一定的用药风险。由结果可以看出：目前眼科超说明书用药循证医学证据主要集中在国内外的相关指南和专家共识，且有较大比例的超说明书用药循证医学证据级别较低，缺乏高质量系统评价或随机对照试验的论证，这将对患者用药安全造成一定的风险，因此超说明书用药必须谨慎为之。

    眼科医师应该时刻评估患者的获益及风险，当遵照说明书不能安全有效的达到治疗目的时，可在遵循国家法律、地方政府法规及医院有关规范的前提下，参考推荐目录的信息和相关文献的意见，结合患者具体情况，制定个体化给药方案。眼科超说明书用药主要集中在超适应证和超给药途径用药，尤其是将注射剂改为眼内注射途径，存在一定的风险。因此，在超说明书用药过程中，应重点关注患者眼部情况的变化，注意眼内压、注射点出血，警惕眼内炎、静脉栓塞等不良反应的发生。临床医生应对治疗过程中出现的不良反应及疗效等进行记录并上报至药事管理与药物治疗学委员会。

    综上所述，眼科因独特的眼部给药特点，超说明书用药在眼科临床使用普遍存在。为进一步规范超药品说明书用药的管理，降低医疗机构及医务人员的执业风险，提高药品治疗有效性、安全性提供循证参考依据，本集团药学部组织集团眼科药学学组和临床有关专家编写了供本集团内使用的《眼科超药品说明书用药参考目录(2021年版)》。本研究对目录内容的眼科超说明书用药品种及超适应证用药进行了详述，旨在以充分循证医学证据为基础，更好地协助本集团各医院备案药品超说明书使用，促进合理用药，保障患者用药安全。同时为其他医院眼科超说明书用药提供循证依据，共同推进眼科合理用药。