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2023年7月 第38卷 第7期11
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角膜塑形镜对近视儿童脉络膜厚度和脉络膜轮廓的长期影响

Long-term effect of orthokeratology on choroidal thickness and choroidal contour in myopic children

来源期刊： 眼科学报 | 2024年2月 第39卷 第2期： 63-74 发布时间：2024-02-28 收稿时间：2024/6/4 16:39:29 阅读量：1392
作者：
许晟嵩,
王梦怡,
林思嘉,
蒋金芸,
余孟婷,
唐湘华,
谢丹茜,
路明欣,
李周越,
杨晓,
关键词：
角膜塑形镜近视脉络膜儿童
orthokeratology myopia choroid children
DOI：
10.12419/24040101
收稿时间：
 
修订日期：
 
接收日期：
 
目的：调查角膜塑形镜对近视儿童脉络膜厚度和脉络膜轮廓的长期影响。方法：受试者来自一项2年的随机对照试验。研究对象为年龄8~12岁、等效球镜在-1.00~-6.00 D的儿童(n=80)，这些研究对象被随机分配到对照组(n=40)和角膜塑形镜组(n=40)。本研究在基线和1、6、12、18、24个月的随访中收集光学相干断层扫描图像(optical coherence tomography,OCT)，然后基于OCT图像计算脉络膜厚度和脉络膜轮廓。在这些随访点也同时测量了眼轴长度(axial length,AL)和其他眼生物学参数。结果：在2年内，对照组的脉络膜厚度随时间变薄，脉络膜轮廓变得更加后凸(均P<0.001)。角膜塑形镜可以改善脉络膜厚度(均P<0.001)，并在所有随访中维持脉络膜轮廓不后凸(均P<0.05)。在角膜塑形镜组中，脉络膜轮廓在颞侧的变化小于鼻侧(P=0.008)，而脉络膜厚度在颞侧以黄斑中心凹为中心、直径3 mm线性扫描区域的增厚更明显(P<0.001)。2年内脉络膜厚度的变化与对照组中2年内AL变化呈负相关(r=-0.52，P<0.001)，然而，这一规律被角膜塑形镜打破(r=-0.05 P=0.342)。在多变量回归模型中校正其他变量后，角膜塑形镜对脉络膜厚度的影响是稳定的。结论：角膜塑形镜可以改善脉络膜厚度并维持脉络膜轮廓，但这种效果在长期内趋于减弱。
Objective: To investigate the long-term effect of orthokeratology on the choroidal thickness and choroidal contour in myopic children. Methods:Subjects were from a conducted 2-year Randomized Clinical Trial. Children (n=80) aged 8-12 years with spherical equivalent refraction of -1.00 to -6.00 D were randomly assigned to the control group (n=40) and ortho-k group (n=40). OCT images were collected at the baseline, 1-, 6-, 12-, 18-, and 24-month visits, then the choroidal thickness and choroid contour were calculated. Axial length (AL) and other ocular biometrics were also measured. Results: During two years, in the control group, the choroidal thickness became thinning and the choroidal contour became prolate with time at all visits (all P<0.001). Ortho-k can improve the choroidal thickness (all P<0.001) and maintain the choroidal contour at all visits (all P<0.05). In the ortho-k group, the choroidal contour was less changed in the temporal than nasal (P=0.008), and the choroidal thickness was more thickening in the temporal 3 mm (P<0.001). Two-year change in choroidal thickness was significantly associated with the two-year AL change in the control group (r=-0.52, P<0.001), however, this trend was broken by ortho-k (r=-0.05, P=0.342). After being adjusted by other variables in the multivariable regression model, the effect of ortho-k on choroidal thickness was stable. Conclusions: In a short term, ortho-k can improve the choroidal thickness and maintain the choroidal contour, but this effect diminished in a long term. Further study with larger sample size and longer follow-up is warranted to refine this issue.
近视是一个公共眼科健康问题，近年来近视造成社会负担愈发沉重[1-3]。患者一旦发展为高度近视，相关并发症的风险将显著增加，可能导致一系列致盲性眼病[4-5]。尽管近视的进展机制尚不明确，但已有研究证明一些干预措施可以有效延缓近视的进展[6]。其中，角膜塑形镜(orthokeratology,Ortho-k)已被广泛证实为一种有效的光学治疗方法，不良反应也较少[6-9]。尽管Ortho-k在临床实践中被广泛使用，其具体机制仍然不清楚[10-11]。同样，近视进展和光学治疗的相关机制及作用靶点仍然未知[12-13]。
最近越来越多的研究表明，脉络膜在近视的发生和进展中起着至关重要的作用[14-17]。不仅如此，研究显示脉络膜厚度可能随光学治疗而发生变化[18-22]。基于这些先前的发现，笔者团队进行了一系列研究工作：首先，确定一种通过完全散瞳来测量脉络膜厚度的稳定方法，最大程度地减少误差[23]。然后，根据光学相干断层扫描成像(ophtical coherence tomography,OCT)描述了近视儿童中脉络膜的特征[24-25]。在此基础上，笔者团队前瞻性地研究了Ortho-k对脉络膜厚度的影响[26-28]。
然而，无论是笔者前期的研究还是其他研究，观察Ortho-k对脉络膜影响的最长时间仅有一年，而且对Ortho-k对脉络膜轮廓的影响关注甚少[26-31]。现有文献缺乏对Ortho-k长期影响脉络膜变化规律的研究。因此，笔者进行了这项为期2年的前瞻性研究，旨在阐明Ortho-k对脉络膜长期效果的影响，这可能有助于加深临床医生对Ortho-k影响脉络膜的理解，并有望为近视中涉及的具体脉络膜机制研究提供启发。

1 对象与方法

1.1 研究对象

本前瞻性研究的受试对象来源于2019年4月至2021年6月于中山大学中山眼科中心进行的“阿托品联合Ortho-k控制青少年近视(atropine combined orthokeratology, ACO)”研究，这是一个为期2年的随机对照试验，旨在评估Ortho-k、阿托品和联合治疗的有效性[9]。 仅在对照组和Ortho-k组完成OCT检查的受试者才纳入当前分析。本研究遵循《赫尔辛基宣言》的原则，并已获得中山大学中山眼科中心伦理审查委员会批准(批件号：L2019104)。在研究开始之前，书面知情同意和口头知情同意均已从参与者及其父母或监护人处获得。
纳入标准：年龄8~12岁；双眼等效球镜(spherical equivalent refraction,SER)为-1.00~-6.00 D、散光不超过1.50 D、双眼屈光参差程度不超过1.50 D、双眼最佳矫正视力(best corrected visual acuity,BCVA)不低于20/25、正常眼压、正常的双眼视功能。排除标准：存在其他眼病(如斜视、过敏性结膜炎和干眼症)、接受其他预防近视进展的治疗、有可能影响视力发育的全身性疾病或在本研究中完成随访有困难。所有参与者在入选前使用单光框架镜进行光学矫正或未进行矫正。

1.2 研究方法

在入组后，参与者按照由计算机生成的随机分配序列随机进组，该过程是由一名未参与试验的医院技术人员实施的。研究人员不知晓分配序列或患者的分配情况。
只有对照组和Ortho-k组的受试者被纳入本次分析。对照组的受试者使用单光框架镜。Ortho-k组使用四区逆几何设计的Ortho-k片(欧几里得公司，弗吉尼亚州，美国)，该镜片使用BOSTON EQUALENS Ⅱ材料，Dk值为127×10–11(cm2/s)(ml O2/mL mmHg)(ISO/Fatt)。镜片的适配是按照制造商的适配指南进行的。
如图1所示，在对照组和Ortho-k组中，OCT图像在基线和1个月、6个月、1年、1.5年、2年时间点的随访中被采集。基于这些OCT图像计算脉络膜厚度和脉络膜轮廓。

1.3 测量方法

如课题组前期研究中的方法所述[24-28]，所有测量均在每次访问时在每天的同一时间段进行(下午3~6点之间)，以减少昼夜节律影响的眼部变化对结果的潜在影响。
如课题组前期研究中的方法所述[24-28]，为避免调节对脉络膜厚度和其他眼部参数的影响，包括屈光度、眼部生物测量学和光谱域光学相干断层扫描(spectral domain optical coherence tomography,SD-OCT)在内的所有测量，均在散瞳后进行。散瞳操作由间隔5 min的3次0.5%托品卡胺(兴齐制药公司，中国)滴眼完成。
1.3.1 散瞳后屈光度测量
散瞳后使用自动屈光计KR8800(Topcan，日本)测定屈光度数值和角膜曲率。必须获得5次读数平均结果，且相差不超过0.25 D。角膜曲率读数为Sim K平坦值和Sim K陡峭值。球镜加柱镜度的一半被定义为等效球镜度。
1.3.2 眼部生物学参数
使用非接触生物计量仪Lenstar LS 900(Haag Streit 公司，科尼茨，瑞士)测量眼部生物学测量参数，包括眼轴(axial length,AL)、中央角膜厚度(central cornea thickness,CCT)、前房深度(anterior chamber depth,ACD)和晶体厚度(lens thickness,LT)。每项参数对每例受试者收集5次连续测量结果，并计算平均数值。
1.3.3 SD-OCT图像获取
SD-OCT扫描是由一位经验丰富的技术员，在每次随访时使用海德堡Spectralis HRA+OCT仪器(海德堡工程公司，德国)进行2次操作(图1)。该仪器使用中心波长为870 nm的二极管光束扫描视网膜组织，具有3.9 μm的轴向分辨率和14 μm的横向分辨率。 OCT测量的详细信息在笔者前期的研究中有描述[24-28]。简言之，使用增强深度成像(enhanced depth imaging,EDI)模式，通过100次平均扫描来增强脉络膜的可见性，以提高信噪比。每个图像是使用眼动追踪系统获取的，该系统有助于定位和稳定OCT扫描视网膜。用于分析的OCT的B扫描模式得到的图像具有不低于25 dB的质量指数，平均(28.9 ± 2.8) dB。在成像之前，手动调整共焦扫描激光眼底镜以获得清晰的眼底图像。每例参与者的角膜参数在每次测量之前都输入到仪器中，以校正每次OCT的扫描图像。借助自动跟踪模式，捕获重复扫描数据，并使用随访模式确保在每次随访时成像相同的视网膜位置。在每次随访时记录垂直和水平线性扫描图案。
图 1 脉络膜厚度和脉络膜轮廓图像获取及计算的流程图
Figure 1 An illustration of the flowchart used to acquirethechoroidalthicknessandchoroidalcontour
(A)在基线和1、6、12、18、24个月的随访时收集OCT图像，以及后续计算脉络膜厚度和脉络膜轮廓。(B)脉络膜厚度定义为从视网膜色素上皮(retinal pigment epithelium,RPE)到脉络膜巩膜界面(choroido-scleral interface,CSI)内表面的距离。图像中最薄的黄斑部位被定义为视网膜中心凹的位置，因此该位置的脉络膜厚度被定义为视网膜中心凹下脉络膜厚度(sub-foveal choroidal thickness,SFChT)。同样地，距视网膜中心凹鼻侧1、2、3 mm(N1，N2，N3)以及颞侧1、2、3 mm(T1，T2，T3)的脉络膜厚度也被测量。(C)脉络膜轮廓，包括RPE轮廓(红色虚线)和CSI轮廓(蓝色虚线)，使用MATLAB软件中实现的轮廓检测并计算相应Q 值。
(A) OCT images were collected at the baseline, 1-, 6-, 12-, 18-, and 24-month visits. Then the choroidal thickness and choroidal contour were calculated. (B) Choroidal thickness was defined as the distance from the retinal pigment epithelium (RPE) to the inner surface of the chorioscleral interface (CSI) along the A-scan. The thinnest part of the macula in the image was defined as the location of the fovea, and hence choroidal thickness at this location was defined as the subfoveal choroidal thickness (SFChT).Similarly, the choroidal thickness at a distance of 1, 2 and 3mm nasally (N1, N2, N3) and temporally (T1, T2, T3) to the foveal were measured. (C) Choroidal contours including the contour of RPE (red dotted line) and the contour of CSI (blue dotted line) were detected and calculated as Q values using active contours implemented in MATLAB software.
1.3.4 脉络膜厚度和轮廓的计算方法
通过中央凹的30°(9 mm)的单个水平线扫描来分析脉络膜厚度和脉络膜轮廓(图1)。脉络膜厚度由2位有经验的分析师使用海德堡线性测量工具手动计算。这两位分析师对研究组、研究访问或其他数据保持盲态，最后确定两次测量的平均值。如图1所示，脉络膜的厚度定义为从RPE到CSI内表面的距离。所有SD-OCT图像中脉络巩膜交界处均能清晰识别。图像中黄斑最薄的部分被定义为中央凹的位置，因此在该位置的脉络膜厚度被定义为中央凹下脉络膜厚度(subfoveal choroidal thickness,SFChT)。通过同样的方法，本研究测量了离中央凹鼻侧(N1、N2、N3)和颞侧(T1、T2、T3)的脉络膜厚度(图1)。
脉络膜轮廓计算基于MATLAB中实施的轮廓计算Q 值实现，由2位有经验的独立观察者完成OCT图像分析。Q 值的计算方法学在笔者前期的研究中已经有了较为详细的描述[25]。 简言之，为了校正潜在的OCT图像畸变，首先使用最小二乘法将OCT图像上取得的脉络膜轮廓拟合并转化为椭圆的代数方程，该椭圆的主轴被约束以保证与笛卡尔坐标轴对齐。然后，添加了一些额外的眼部生物学参数信息，包括眼轴、角膜厚度、前房深度、晶体厚度等，以进一步对椭圆方程进行约束，获得更准确的拟合效果。最终，OCT图像可以拟合为一个椭圆，并由此获得轴向非球面的Q 值。Q 值的分类的含义如下：Q 值> 0被认为是扁平的，Q 值< 0被认为是长形的[33]。 RPE和CSI的Q 值分别由此方法计算得到(图1)。

1.4 统计学方法

统计分析使用SPSS统计软件版本25.0.0.1和R软件版本4.0.3进行。仅右眼的数据被用于统计分析。主要分析是选用意向性分析(intention-to-treat,ITT)的数据集标准进行的。在进一步分析之前，通过Shapiro-Wilk检验确认主要参数的正态性 (P>0.05)。正态分布的计量资料用(x±s)表示，非正态分布的资料用M (P25，P75)表示，分类变量用频数表示。对照组和Ortho-k组之间的基线差异比较分别应用独立样本t 检验(连续数据)和χ2检验(分类数据)。
为了评估脉络膜厚度和轮廓计算的观察者间一致性，计算了观察者间差异的95%一致性限界限(limits of agreement,LOA)。然后计算了组内相关系数(interclass correlation coefficient,ICC)。后续分析中使用来自2次观察的测量平均值。使用重复测量方差分析检验从基线到每次随访的脉络膜厚度和轮廓的变化，对指示进行Bonferroni 事后检验进行多重校正。AL是主要结局指标，因此，呈现了AL与SFChT和Q值之间的线性相关的分组散点图，并使用Pearson相关系数(r)进行分析。使用多重线性回归模型分析干预与脉络膜厚度或轮廓之间的关联，以调整潜在混杂变量。干预类型(对照组或Ortho-k组)、2年AL变化、年龄、性别、基线SER、基线AL、基线SFChT、基线CCT、基线ACD和基线LT等变量被纳入并通过向后逐步选择进行评估，建立最终的多重线性回归模型。P<0.05被认为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 基线人群特征

在基线特征方面，对照组和Ortho-k组在ITT分析集中比较差异未见统计学意义(均P>0.05；表1)。在Ortho-k组登记的40例受试者中，共有34例成功完成了为期2年的随访。由于个人的其他疾病原因，4例受试者无法参加；另有2例受试者失去联系。在对照组登记的40例受试者中，共有30例完成了2年的随访。由于个人的其他疾病原因，6例受试者无法参加；另有4例受试者因不愿继续戴镜治疗而退出研究。本研究分析中使用了包括所有受试者的ITT分析集。
OCT图像在基线和1、6、12、18、24个月随访时收集(图1)。然后由2位独立观察员计算脉络膜厚度和脉络膜轮廓和Q 值。根据既往研究确立的标准[34]，本研究的ICC分析表明，所有变量的可靠性均通过验证(均ICC > 0.90)。所有访问时SFChT和Q 值测量的观察员间一致性进行一致性分析，其中SFChT和脉络膜轮廓的平均测试内差异和95%LOA均显示良好的脉络膜测量稳定性。

表1 基于ITT分析集的对照组和Ortho-k组的基线特征(n=80)

Table 1 Baseline characteristics in the control and ortho-k groups based on ITT set (n=80)

2.2 对照组和Ortho-k组的脉络膜厚度在2年内的变化

图2显示了SFChT的2年变化以及SFChT变化与AL之间的关系。如图2A所示，Ortho-k组的SFChT增加，而对照组的SFChT减少。随着时间的推移，SFChT的变化在对照组和Ortho-k组之间出现差异(P<0.001)。多重比较的事后检验显示，在对照组和Ortho-k组于1、6、12、18、24个月的比较中，2组的SFChT变化规律不同(均P<0.001)。在对照组中，与基线相比，SFChT在12、18和24个月的随访中显著变薄(均P<0.001)。在Ortho-k组中，SFChT在1个月(P<0.001)、6个月(P<0.001)、12个月(P<0.001)和18个月(P<0.05)的随访中显著增加；然而，在24个月的随访中，与基线相比，SFChT的变化不显著(P=0.664)。
为了校正影响SFChT变化的潜在因素，建立多变量回归模型来筛选与SFChT变化相关的因素。根据逐步后退法，鉴定出4个变量：干预类型、2年AL变化量、基线SER和基线SFChT，同时干预因素差异仍有统计学意义。因此，Ortho-k干预可以稳定影响SFChT(β=21.72±9.07，P<0.001)，即使在调整其他潜在混杂因素后仍然如此。
基于多变量模型中显示的这2个主要混杂因素(干预类型和2年AL变化)，图2B呈现了对照组或Ortho-k组中A L和SFChT之间线性相关的分组散点分布。在对照组中，SFChT的2年变化与AL变化呈负相关(r=-0.52，P<0.001)。然而，Ortho-k打破了这一趋势。在Ortho-k组中，SFChT变化与AL变化之间的关联不再显著(r=-0.05，P=0.342)。

2.3 对照组和Ortho-k组中脉络膜轮廓在2年内的变化

图3显示了Q 值的2年变化以及Q 值变化与AL之间的关系。Q 值是根据RPE和CSI的轮廓计算得出的。如图3A所示，Ortho-k组的Q 值稳定，而对照组的Q 值下降。Q 值的变化趋势在对照组和Ortho-k组之间显著不同(P<0.001)。
多重比较的事后检验显示，对照组和Ortho-k组在1、6、12、18和24个月的随访中，RPE、CSI的Q值变化均不一致(均P<0.05)。在对照组中，与基线相比，RPE的Q 值在6、12、18、24个月的随访中下降(均P<0.05)；CSI的Q 值在12、18、24个月的随访中也下降(均P<0.001)。在Ortho-k组中，RPE或CSI的Q 值保持稳定，在2年内变化不显著(均P>0.05)。
图 2 两年随访期间脉络膜厚度的变化及其与眼轴长度变化的关系
Figure 2 Change of choroidal thickness during 2-year follow-up and its relationship with the change of axial length
(A)对照组和Ortho-k组在基线和1、6、12、18、24个月的随访中SFChT的变化，误差条代表均值的标准误，*P<0.05，#P<0.001，均表示与基线相比；(B)散点图显示了2年SFChT的变化与2年AL的变化之间的关系。线性回归表明2年SFChT的变化与2年AL的变化之间呈负相关(r=-0.52，P<0.001)，2年SFChT的变化与2年AL的变化之间的相关性不显著(r=-0.05，P=0.342)。
(A) Change of subfoveal choroidal thickness (SFChT) at baseline, 1-, 6-, 12-, 18-, and 24-month visits in the control and ortho-k groups. Errorbars represent standard errors of the mean.*P<0.05, #P<0.001 compared with baseline. (B) Scatterplots showing the relationship between the2-year change of SFChT and the 2-year change of AL. Linear regressions indicate a significant association between the 2-year change of SFChTand the 2-year change of AL (r=-0.52, P<0.001); an insignificant association between the 2-year change of SFChT and the 2-year change of AL(r=-0.05, P=0.342).
为了校正影响Q 值变化的潜在因素，建立多变量回归模型筛选与Q 值变化相关的因素。基于逐步向后回归，确定了3个因素：干预类型、2年AL变化和基线Q 值。根据多变量模型显示，在通过2年AL变化调整后，Ortho-k干预对Q值的影响从显著(β=-0.31±0.12，P<0.001)变得不显著(β=0.05±0.07，P=0.106)。
基于这2个因素(干预类型和2年AL变化)绘制分组散点图，描述了对照组或Ortho-k组中AL与Q值之间的线性关系(图3B)。在对照组中，Q值的2年变化与AL变化呈负相关(r=-0.49，P<0.001)。同样，在Ortho-k组中，Q 值变化与AL之间的关联呈负相关(r=-0.46，P=0.002)。

2.4 Ortho-k组中脉络膜厚度和轮廓的不对称变化

图4展示了从颞侧到鼻侧脉络膜厚度和轮廓的变化。选取了对照组和Ortho-k组中2例具有代表性受试者，其基线年龄(9.6岁与10.1岁)和SER(-2.25 D与-2.5 D)相匹配。图4A呈现了这两例受试者在基线和2年随访时采集的OCT图像。如图4A所示，在对照组中，无论是脉络膜厚度还是轮廓，颞侧和鼻侧的变化在OCT图像上是对称的(见蓝色和红色箭头)；然而，在Ortho-k组中，颞侧和鼻侧的变化在OCT图像上是不对称的： 颞侧脉络膜厚度增加更多，颞侧轮廓变化较小，而鼻侧轮廓变化较大(见图4A中的红色箭头)。
为了量化这种不对称的变化，分别计算颞侧和鼻侧的Q值(图4B)，并计算了距离中央凹1、2、3 mm处的脉络膜厚度(T1、T2、T3)和鼻侧(N1、N2、N3)的厚度(图4C)。对于对照组，颞侧和鼻侧的Q值比较差异无统计学意义(P>0.05)，T3、T2、T1、N1、N2、N3和SFChT的脉络膜厚度也没有显著差异(P>0.05)。然而，对于Ortho-k组，颞侧的Q值变化比鼻侧小(P=0.008)，颞侧3 mm处的脉络膜厚度比SFChT增加更多(P<0.001)。

3 讨论

笔者团队前期基于OCT成像描述了近视儿童脉络膜的特征[24-25]，并前瞻性地研究了Ortho-k对脉络膜厚度的短期影响[26-28]。为了阐明Ortho-k对脉络膜的长期影响，本研究计算并比较了对照组和Ortho-k组脉络膜厚度和轮廓的变化。据笔者检索，这是首次报告Ortho-k对脉络膜2年影响的研究，结果表明，与对照组相比，Ortho-k能稳定改善脉络膜厚度并维持脉络膜轮廓，尽管这种影响在长期内有所减弱。
图 3 2年随访期间脉络膜轮廓的变化及其与AL变化的关系
Figure 3 Change of choroidal contour during 2-year follow-up and its relationship with the change of axial length (AL)
(A)在基线、1、6、12、18、24个月的随访中，对照组和Ortho-k组的脉络膜轮廓(Q值)的变化，误差条代表均值的标准误，*P<0.05，#P<0.001，均表示与基线相比；(B)散点图显示了2年Q 值的变化与2年AL变化之间的关系，线性回归表明两年Q 值的变化与两年AL的变化之间呈负相关(r=-0.49，P<0.001)；2年Q 值的变化与2年AL的变化之间呈负相关(r=-0.46，P=0.002)，2年Q 值的变化代表RPE和CSI变化的平均值。
(A) Change of choroidal contour (Q value) at baseline, 1-, 6-, 12-, 18-, and 24-month visits in the control and ortho-k groups. Error bars represent standard errors of the mean. *P<0.05, #P<0.001 compared with baseline. (B) Scatterplots showing the relationship between the 2-year change of Q value and the 2-year change of AL. Linear regressions indicate a significant association between the 2-year change in Q value and the 2-year change of AL (r=-0.49, P<0.001); a significant association between the 2-year change of Q value and the 2-year change of AL (r=-0.46, P=0.002). The 2-year change of Q value represents the average of the change of RPE and CSI.
儿童近视进展时，脉络膜厚度趋于变薄[14-15,24]。然而，在本研究的对照组中，近视儿童的SFChT在1年内显著减少，这与之前的文献一致。Xiong等[14]报告了亚洲近视儿童在1年随访时脉络膜厚度显著减少。Jin等[35]也发现了从基线到1年访视时脉络膜的显著变薄。Fontaine等[36]的研究表明，近视儿童在15个月访视时，SFChT减少了9.70 μm。然而，之前缺乏更长随访的数据，因此本研究基于此跟踪随访了2年中的Ortho-k对脉络膜的影响[14-15,37]。本研究显示，在近视自然病程进展的过程中，脉络膜厚度的变化与AL变化有密切关系，这与既往研究一致。脉络膜轮廓倾向于随近视进展而变得后凸，并在本研究中得到了验证[25,33]。本研究还发现近视进展过程中眼底轮廓的变化与AL变化有显著关系。
图 4 对照组和Ortho-k组的颞侧和鼻侧脉络膜变化存在差异
Figure 4 Comparison of the temporal and nasal change of choroid in the control and ortho-k groups
(A)OCT图像显示了对照组和Ortho-k组典型病例2年中的颞侧和鼻侧脉络膜变化，该2例受试者的基线特征是相似的；(B)对照组和Ortho-k组典型病例2年中颞侧和鼻侧脉络膜轮廓(Q 值)的变化，误差条代表均值的标准误，**P<0.01，表示颞侧与鼻侧Q 值相比。(C)对照组和Ortho-k组2年中颞侧和鼻侧脉络膜厚度的变化，误差条代表均值的标准误差，#P<0.001，表示颞侧3 mm脉络膜厚度与黄斑下厚度相比。
(A) OCT images of two representative subjects showing the temporal and nasal choroidal change in the control and ortho-k groups in 2 years. The baseline characteristics of these two subjects were similar. (B)Temporal and nasal change of choroidal contour (Q value) in the control and ortho-k groups in 2 years. Error bars represent standard errors of the mean.**P<0.01, compared temporal with nasial Q value. (C) Temporal and nasal change of choroidal thickness in the control and ortho-k groups in 2 years. Error bars represent standard errors of the mean. #P<0.001, compared temporal 3mm choroidal thickness with SFChT.
Ortho-k可以有效对抗脉络膜变薄和变长的趋势。一方面，与对照组相比，Ortho-k在所有随访时间点中均增加了脉络膜厚度(均P<0.001)，在最初6个月内，Ortho-k诱导脉络膜增厚的效果最为明显，此后这种治疗效应逐渐减弱(图2)。另一方面，Ortho-k可以保持脉络膜的轮廓。在对照组中，脉络膜轮廓变得越来越后凸，但在Ortho-k组中，轮廓的Q值保持稳定，在2年内变化不显著(图3)。两组之间的比较也显示出所有随访中Q值的显著差异(均P<0.05)。Ortho-k对脉络膜的短期影响在先前的研究中得到了充分报道。一项前瞻性非随机临床试验报告称，Ortho-k在3周内导致脉络膜的显著增厚[(23.5±26.2)μm][31]。一项单臂前瞻性研究发现，Ortho-k可以在3个月内诱导脉络膜厚度增加[(9.8±23.5)μm][38]。笔者前期研究亦表明，Ortho-k可以在1、6、12个月时诱导脉络膜厚度增加[分别为(16±11)(21±13)(19±14)μm][26]。本研究再次验证了这一现象，并首次进一步研究了Ortho-k对脉络膜的长达2年的影响。结果表明，Ortho-k对脉络膜的长期积极影响随着时间增加有逐渐减弱的趋势(图2)。同时，Ortho-k在长期内对脉络膜轮廓的维持具有积极效果(图3)。
本研究通过在多变量模型中校正了其他可能的混杂因素，以验证这些结果的稳定性。对于脉络膜厚度，即使在校正了其他潜在混杂因素后，Ortho-k干预仍然可以稳定地影响SFChT(β=21.72±9.07，P<0.001)。同时，对于脉络膜轮廓，经过多变量模型中2年AL变化(β=-0.31±0.12，P<0.001)的校正后，Ortho-k干预对脉络膜轮廓的影响在统计上变得不显著(β=0.05±0.07，P=0.106)。这些结果表明，Ortho-k对脉络膜厚度的影响与AL的变化相互独立，然而，对轮廓的影响则受到了AL变化的影响。这一点提示Ortho-k可能对脉络膜轮廓的改变并没有直接影响。眼底轮廓Q值的差异主要是由于AL的差异所导致的，因此Ortho-k对脉络膜轮廓的疗效可能是受到整体眼球生长的影响的，而不是直接对脉络膜轮廓产生作用。
值得注意的是，Ortho-k组中脉络膜厚度和轮廓存在不对称变化的特点。如图4A，在对照组中，颞侧和鼻侧的变化是对称的(蓝色和红色箭头)；对于Ortho-k组，颞侧和鼻侧是不对称的——颞侧脉络膜厚度增加更多，同时颞侧眼底轮廓较为稳定，而鼻侧眼底轮廓变化较多(图4A中的红色箭头)。这种不对称变化得到了数据统计的证实：颞侧的脉络膜轮廓变化比鼻侧少(P=0.008；图4B)，而且颞侧3 mm区域的脉络膜厚度增厚比中央凹区域更多(P<0.001；图4C)。Chen等[31]也发现了类似现象，并报告称在Ortho-k组中，脉络膜厚度在后部视网膜区域有显著变化，其中颞侧区域增厚更多。Jin等[38]也报告称，在Ortho-k治疗下，增厚最明显的区域是颞侧区域。然而，Ortho-k对脉络膜的作用机制仍然不清楚。一些研究发现，Ortho-k可以影响脉络膜对远视或近视离焦产生双向变化[18-22]。Ortho-k的治疗效果一直被认为与角膜重塑产生的周边近视离焦有关[39-41]。Ortho-k引起的颞侧和鼻侧脉络膜之间的差异可能是因为颞侧脉络膜对离焦更敏感[42]，因此，在Ortho-k引起的近视离焦下，颞侧脉络膜会趋于增厚[38]。其他研究者推测，颞侧和鼻侧脉络膜厚度之间的治疗效果差异与解剖因素有关[19,31,43]。脉络膜血管分布是不对称的，鼻侧脉络膜的更少变化可能是由于鼻侧脉络膜中血管密度较低[44]。此外，视神经的入口位于鼻侧区域，这可能对鼻侧脉络膜的变化产生机械限制[43]。这些解剖因素可能会影响Ortho-k引起的近视离焦下鼻侧区域的脉络膜增厚[31]。光学治疗引起脉络膜增厚，进而引起近视进展的分子生物学机制目前尚未明确，既往有研究推测，脉络膜厚度的变化可能会影响视网膜以及脉络膜的供氧和分子合成，从而改变巩膜胶原基质的生物合成，最终对眼轴的延长产生潜在影响[19]。也有研究认为，增加的脉络膜厚度可能诱导近视性离焦，进而引起下游的分子信号改变，导致眼轴延长减缓[45-46]。但是针对光学治疗诱导脉络膜改变进而影响近视进展这一问题的相关报道目前仍十分有限。为了详细阐明其中的具体机制，进一步的动物实验对于理解Ortho-k治疗下脉络膜增厚所涉及的生物学机制是必不可少的。
本研究的优势包括长期(2年)随访的纵向数据分析，与以前的短期研究相比，本研究可以更深入地了解Ortho-k干预下的脉络膜变化规律。本研究的对象来自一项随机对照试验[9]，因此招募过程是严格随机的，与以前的非随机设计或单臂研究相比，本研究更好地确保了对照组和Ortho-k组之间基线特征的平衡。此外，在本研究之前，笔者团队已经开展了一系列针对脉络膜的研究工作[23-28]，因此在分析脉络膜参数方面积累了丰富的经验。在本研究中，脉络膜的测量是在每天的同一时间进行，并且进行了完全的散瞳，以消除脉络膜的昼夜节律[32]和调节的潜在影响[23]。
本研究的局限性在于：首先，一些研究对象在2年内失访，其中的一个重要原因是失访率超出了方案中预料到的估计值[47]。虽然本研究采用的ITT分析标准可以减少这种偏差[48]，但是较高的失访率仍可能对结果产生一定偏倚[49]。此外，SER的变化对于评估近视进展很重要。然而，Ortho-k对角膜的重塑效果可能会导致SER检查出现明显偏差，因此本研究没有囊括到SER的变化。此外，Ortho-k对角膜的重塑效果可能会导致OCT成像在周边部位产生光学畸变，这与对照组存在差异，因此可能引入了潜在的混杂因素。为了解决这个问题，未来研究需要采取一些手段来校正这一偏差，例如通过比较戴Ortho-k前后的OCT图像来建立脉络膜厚度的校准公式，或者直接使用戴Ortho-k后第1天拍摄的OCT图像作为基线，而不是使用戴镜前的基线数据作为OCT图像的基线。最后，该试验是在单一中心进行的。进一步进行大样本、多中心随机对照试验将有利于验证本研究的结论。
总之，本项为期2年的前瞻性研究观察了Ortho-k对脉络膜的长期影响。与对照组相比，Ortho-k可以改善近视儿童的脉络膜厚度，并维持其脉络膜轮廓。然而，这种效果在长期内可能趋于减弱。为了明确这一结论，进一步纳入更大规模样本并完成更长随访时间的研究是必要的。

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1、国家自然科学基金(82070994)。
This work was supported by the National Natural Science Foundation of China (82070994).()
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一亿年进化出的晶状体有多重要？

How important is the lens evolved in 100 million years?

发布于: 2022-12-01
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