2.3 AI 助力眼部药物动力学模型创新

    鉴于使用人眼进行侵入性的研究受到伦理学限制，眼科药物的临床前药动学研究多基于动物模型，如啮齿类动物、家兔、非人灵长类等。然而，动物模型存在着多方面的局限性。首先，在眼部结构的体积上，人与动物之间即存在显著差异。人玻璃体的体积为4 mL，而大鼠、家兔及猴玻璃体体积分别为50 μL、1.5 mL和1.9 mL，其扩散路径长度的差异会影响药物分布，同时体积的差异也将影响到药物清除半衰期^[29]。其次，在进行结果测量时，复杂而独特的眼部解剖结构使得研究人员难以从动物模型中直接获得准确的药动学信息，如眼内药物分布以及清除情况等，而侵入性的取材方式，也存在化合物重分布的风险。上述弊端将导致临床前药动学试验的结果在外推于人类时存在局限性。

    因此，许多专家认为，通过开发更准确的临床前模型，有助于研究者开展更可靠的药物研究^[30-31]，而计算机建模模拟应用于生物制药评估正得到越来越多产业领域及监管机构的认可，目前主要用于口服药物的开发^[32-34]，眼科制药领域的应用也正逐步开展。生物制药建模程序如GastroPlus?和Simcyp等可从经验训练数据集中导出内置模块方程，以实现在实验数据有限的情况下，利用其中物理化学特征完成基于眼部结构的预测建模。基于GastroPlus?的软件模块OCAT?即为目前最先进的眼部建模程序，该程序内置提供了家兔、猴以及人类的眼部生理功能数据，涉及的眼室包括睑结膜、球结膜、角膜前、角膜上皮、角膜基质、房水、虹膜睫状体、前后巩膜、前后玻璃体液、视网膜、脉络膜及视网膜色素上皮，不同眼室间药物的吸收转运由被动扩散、载体介导和对流流动来描述，而鼻泪管引流、血管化组织吸收、黑色素结合等也被考虑其中^[35]。其他程序如MATLAB® 则可以进行终端的灵活定制，以扩展出匹配药物输送系统的生物制药模型，如基于MATLAB® 的OCUSIM。OCUSIM利用用户输入的药物物理化学参数，结合默认的或个性化定制的眼部组织参数，可评估模型眼的药物动力学参数。在试验中，OCUSIM模拟了患者采用滴眼或眼内注射包括曲安奈德在内的几种化合物，成功预测了眼组织(房水、虹膜睫状体、玻璃体)及血清中的药物的浓度及随时间变化的关系^[36]，并通过扩散、对流及有限元模型对房水及玻璃体中的物质传递进行了数学描述^[37]。随着研究的开展，更多的软件模块被用于建模，眼科模型日趋丰富，如Deng等^[38]利用Stella 10.0.3软件构建了一个药动学模型，模拟了药物制剂和理化性质对匹罗卡品溶液和氟甲松龙悬浮液药动学的影响，模型根据药物流动路径分为药物固体、药物溶剂、角膜上皮药物、房水药物4个部分，在动物活体验证中预测值与真实值吻合度较高，对多种制剂的预测具有较高的准确性。在眼病模型创新方面，AI可以提供一些先进且快捷的解决方案，在短期内可能还不能替代动物模型在药效学研究的作用，但有望成为药动学研究的重要参考，以期以较低的成本为后续实验提供信息与思路，成为临床前试验的“智慧助手”。

2.4 AI 助力眼药临床试验

    临床试验是新药研究中周期最长，成本最高的环节，且成功率通常不高，进入临床试验的每十种药物通常只有一种能进入市场。近年来，通过对临床试验的反思，研究人员发现在许多疾病中相同的表型基于不同的发病机制，可能需要对应不同的治疗策略。因此，传统的基于表型分组的临床试验模式，可能由于信噪比的降低而常常表现为治疗的失败。在眼科领域，以葡萄膜炎为例，相同的表型可能由不同的免疫紊乱产生，同种治疗方式在不同患者中可存在较大的差异反应^[39]。